ΕΙΣΑΓΩΓΗ

2. ΕΙΣΑΓΩΓΗ • Το Natalizumabείναι μονοκλωνικό αντίσωμα, που ρυθμίζει τη μετανάστευση των λεμφοκυττάρων του εγκεφάλου και του εντέρου ανταγωνιζόμενο την α4β1 και α4β7 ιντεγκρίνη. • Είναι αποτελεσματικό στη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας και της ν. Crohn, ωστόσο η χρήση του στη θεραπεία της Crohn έχει περιοριστεί λόγω εμφάνισης προοδευτικής πολυεστιακήςλευκοεγκεφαλοπάθειας (PML), μιας ευκαιριακής λοίμωξης του ΚΝΣ από την επανενεργοποίηση του ιού JC.

3. ΕΙΣΑΓΩΓΗ • Το Vedolizumab είναι: - εξανθρωπισμένη ανοσοσφαιρίνη G1 - μονοκλωνικό αντίσωμα στην α4β7 ιντεγκρίνη, το οποίο ρυθμίζει την κυκλοφορία λεμφοκυττάρων στο έντερο ΑΛΛΑ ΟΧΙ στον εγκέφαλο. • Συνεπώς, θεωρητικά δεν προσδίδει προδιάθεση για PML. • Τα αποτελέσματα της φάσης 2 δείχνουν πως ωφελεί τους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργή νόσο.

4. ΤΑΥΤΟΤΗΤΑ ΕΡΕΥΝΑΣ • Είναι έρευνα φάσης 3 ,τυχαιοποιημένη, διπλή τυφλή, με εικονικό φάρμακο. • Αφορά 2 χωριστές δοκιμές, θεραπεία εφόδου και θεραπεία συντήρησης. • Συμμετείχαν 285 Ιατρικά κέντρα (15 διέκοψαν στην πορεία). • Σε 39 χώρες. • Διάρκεια: από 12/2008 έως 5/2012.

5. ΑΣΘΕΝΕΙΣ • Από σύνολο 1920 ασθενών εντάχθηκαν στην έρευνα 1115. • Ηλικίες: 18-80 ετών. • ≥ 3 μήνες διαγνωσμένοι με Crohn. • CDAI από 220 ► 450 (0-600).

6. ΑΣΘΕΝΕΙΣ • Κριτήρια επιλογής ασθενών (1 από τα παρακάτω): • CRP ορού >2,87mg/l. • ≥3 μεγάλα έλκη ή ≥10 αφθώδη έλκη στην ενδοσκόπηση. • καλπροτεκτίνη κοπράνων >250μg/gr + απεικονιστικά στοιχεία ελκών (CT, MRI εντερογραφία, ενδοσκοπική κάψουλα λ.ε.). • χωρίς ανταπόκριση ή με ανεπιθύμητες ενέργειες σε θεραπεία με κορτιζόνη, ανοσοκατασταλτικά, ή/και αντι- TNF παράγοντες.

7. ΑΣΘΕΝΕΙΣ • Επιτρέπονταν θεραπείες με: - σταθερή δόση πρεδνιζόνης έως 30mg/ημέρα, - βουδεσονίδη έως 9 mg/ημέρα, - ανοσοκατασταλτικά - μεσαλαμίνη και αντιβιοτικά. • Αποκλείονταν ασθενείς που είχαν ήδη λάβει: 1) Vedolizumab, Natalizumab, Efelizumab, Rituximab. 2) Adalimumab τις τελευταίες 30 d. 3) Infliximab +Certolizumab pegal τις τελευταίες 60 d.

8. ΑΣΘΕΝΕΙΣ • Αποκλείονταν ασθενείς με: - στομία, - ≥3 εκτομές λεπτού εντέρου, - σύνδρομο βραχέος εντέρου, - εκτεταμένη εκτομή παχέος εντέρου, - εντερική στένωση, - κοιλιακό απόστημα, - ενεργό ή λανθάνουσα φυματίωση - νεοπλασία.

9. ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ • Στην διπλή τυφλή δοκιμή θεραπείας εφόδου (cohort 1): 368 ασθενείς έλαβαν 300 mg Vedolizumab και εικονικό φάρμακο σε αναλογία 3/2 στις 0 και 2 εβδομάδες και επανεκτιμήθηκαν στις 6 εβδομάδες. • Μια 2η ομάδα 747 ασθενών (cohort 2): έλαβε open labeled Vedolizumab στην ίδια δοσολογία με την κοορτη1 στις 0 και 2 εβδομάδες.

10. ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ • Θεραπεία συντήρησης: 461 ασθενείς (και από τις 2 cohorts) με κλινική ανταπόκριση (≥70 μονάδες μείωση του CDAI score) στο Vedolizumab στην 6η εβδομάδα συνέχισαν έως και την 52η εβδομάδα με αναλογία 1:1:1 ως εξής: • Vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες • Vedolizumab κάθε 8 εβδομάδες • εικονικό φάρμακο.

11. ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ • Θεραπεία συντήρησης: Ασθενείς (και από τις 2 cohorts) χωρίς κλινική ανταπόκριση στο Vedolizumab στην 6η εβδομάδα συνέχισαν να λαμβάνουν Vedolizumab κάθε 4 εβδομάδες έως την 52η εβδ. • Ασθενείς (και από τις 2 cohorts) που έλαβαν εικονικό φάρμακο, συνέχισαν με εικονικό φάρμακο έως την 52η εβδομάδα.

12. ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΣΗ • Στην παρακολούθηση των ασθενών και την τυχαιοποίηση αυτών ελήφθησαν υπόψιν: - η σύγχρονη λήψη κορτικοστεροειδών - η προηγούμενη θεραπεία με ανοσοκατασταλτικά - ή/και αντι TNF παραγόντων. • Το ποσοστό ασθενών με προηγηθείσα θεραπεία με αντι TNF παράγοντες περιορίστηκε στο 50% .

13. ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ • Έλεγχοι της έρευνας γίνονταν: - στις 0, 2, 4, 6 εβδομάδες για την ομάδα έναρξης θεραπείας, - ενώ για την ομάδα συντήρησης κάθε 4 εβδομάδες έως την εβδομάδα 52. • Αξιολογήθηκαν τα παρακάτω: - Ανεπιθύμητα συμβάματα - CDAI score - Νευρολογική σημειολογία PML - Χορήγηση παράλληλης θεραπείας - Ύπαρξη ή μη συριγγίων

14. ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ • Στην έναρξη (αναφορά) αλλά και καθ΄όλη τη διάρκεια της έρευνας γινόταν έλεγχος: - της CRP ορού, - των επιπέδων Vedolizumab στον ορό, - των αντισωμάτων έναντι του Vedolizumab.

15. ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Στη δοκιμή της θεραπείας εφόδου τα 2 πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν: • κλινική ύφεση (CDAI ≤ 150 βαθμούς) κατά την 6η εβδομάδα και • CDAI-100 απάντηση (≥ 100 μείωση στο σκορ CDAI) κατά την 6η εβδομάδα.

16. ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ • το δευτερεύον καταληκτικό σημείο ήταν η μέση μεταβολή της C-αντιδρώσαςπρωτεΐνης από την έναρξη έως την 6η εβδομάδα.

17. ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Θεραπεία συντήρησης: • Το πρωτεύον καταληκτικόσημείο ήταν η κλινική ύφεση την 52ηwk. • Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (σε σειρά κατάταξης) ήταν: - CDAI-100 ανταπόκριση, - κλινική ύφεση κατά την 52ηwk

18. ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ Θεραπεία συντήρησης: • Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (σε σειρά κατάταξης) ήταν: - χωρίς θεραπεία με κορτικοστεροειδή - κλινική ύφεσησε ≥ 80% των επισκέψεων μελέτης (συμπεριλαμβανομένου της τελικής επίσκεψης την 52η εβδομάδα).

19. ΑΣΦΑΛΕΙΑ-ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ • Ρινοφαρυγγίτιδα, λοιμώξεις και σοβαρές λοιμώξεις συχνότερα στους ασθενείς που έλαβαν Vedolizumab • Κεφαλαλγία και κοιλιακό άλγος συχνότερα στους ασθενείς με εικονικό φάρμακο. • Κατά τη διάρκεια της θεραπείας εφόδου μια ασθενής διεγνώσθη με Ca μαστού. • Στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου 1 ασθενής διεγνώσθη με Ca ωοθηκών.

20. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ • ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΕΚΒΑΣΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΕΦΟΔΟΥ Πρωτεύοντα : Κλινική ύφεση την 6ηwk • 32 από τους 220 που έλαβαν Vedolizumab(14,5%) • 10 από τους 148 που έλαβαν placebo (6,8%) • (p= 0,02) CDAI-100 απάντηση (≥ 100 μείωση στο σκορ CDAI) την 6ηwk. • 69 από τους 220 που έλαβαν Vedolizumab(31,4%) • 38 από τους 148 που έλαβαν placebo(25,7%) • (p=0,23)

21. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΕΚΒΑΣΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΕΦΟΔΟΥ Δευτερεύον: H μέση διαφοροποίηση της CRPαπό την τιμή αναφοράς (0 wk) έως και την 6ηwk ήταν παρόμοιες και στις δύο ομάδες

22. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ • ΚΑΤΑΛΗΚΤΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΕΚΒΑΣΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ • Πρωτεύον : • Κλινική ύφεση την 52ηwk. • 60 από τους 154 που έλαβαν Vedolizumabκάθε 8wk (39%) p<0,001 • 56 από τους 154 που έλαβαν Vedolizumabκάθε 4wk (36,4%) p=0,004 • 33 από τους 153 που έλαβαν Vedolizumabκάθε 8wk (21,6%)

23. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

24. ΑΣΦΑΛΕΙΑ-ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ • Κατά τη διάρκεια της θεραπείας συντήρησης με Vedolizumab παρατηρήθηκαν: 1 περιστατικό φυματίωσης, 1 καρκινοειδές σκωληκωειδούς, 1 βασικοκυτταρικό Ca δέρματος, και 1 πλακώδους επιθηλίου Ca δέρματος. • 4 θάνατοι στους ασθενείς υπό Vedolizumab και 1 θάνατος υπό εικονικό φάρμακο. • Κανένα περιστατικό με PML. • 1 ασθενής παρουσίασε αντίδραση κατά την έγχυση και αποχώρησε από τη μελέτη.

25. ΑΣΦΑΛΕΙΑ-ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ

26. ΣΥΖΗΤΗΣΗ Μήπως η μέτρια αποτελεσματικότητα του Vedolizumab στην έναρξη της κλινικής ύφεσης και της επίδρασης στο CDAI-100 την 6ηwk οφείλονται και σε άλλους παράγοντες; Όπως - Η σοβαρότητα της νόσου στον υπό εξέταση πληθυσμό. - Η παρατεταμένη θεραπεία με πολλαπλούς anti-TNF παράγοντες. - Η διατοιχωματική προσβολή της Crohn, καθιστά πιο αργή την θεραπεία έναντι της ιντεγκρίνης της οποίας τα αποτελέσματα αρχίζουν να είναι αξιόλογα κυρίως κατά τη θεραπεία συντήρησης.

27. ΑΝΑΠΑΝΤΗΤΑ ΕΡΩΤΗΜΑΤΑ Ποιοί συγκεκριμένοι ασθενείς με ν. Crohn οφελούνται τελικά από το Vedolizumab; Πόσο θα βοηθούσε ησυνδυασμένη θεραπεία με Vedolizumab και ανοσοκατασταλτικά; Είναι αρκετά ασφαλές στην μακροχρόνια χορήγησή του;

28. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ • Σε ασθενείς με μέσης έως σοβαρής ενεργής νόσου Crohn, στους οποίους οι συμβατικές θεραπείες απέτυχαν, και οι οποίοι έλαβαν θεραπεία εφόδου με Vedolizumab πέτυχαν σαφώς μεγαλύτερα ποσοστά ύφεσης την 6η εβδομάδα σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. • Ωστόσο δεν είχαν διαφορά στη βελτίωση του CDAI-100.

29. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ • Επίσης οι ασθενείς που είχαν ανταπόκριση στην θεραπεία εφόδου με Vedolizumab και συνέχισαν να το λαμβάνουν στην θεραπεία συντήρησης (ανά 4 ή ανά 8 εβδομάδες) είχαν καλύτερα ποσοστά κλινικής βελτίωσης και CDAI score καθώς και βελτίωση χωρίς κορτικοειδή, σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. • Η διαφορές μεταξύ Vedolizumab και εικονικού στην θεραπεία συντήρησης ήταν έκδηλες μετά την 28ηwk.