Kemik Metastazı nda Bisfosfonatlar ın Rolü

1. Kemik Metastazında BisfosfonatlarınRolü Dr Deniz Yamaç Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı

2. Giriş • Akciğer kanserihastalarının %30-40’ı kemikmetastazlarıiletanıalmaktadır. • Kemik metastazları yaşam kalitesini bozan sorunlar yaratmaktadır. • Ağrı, • Patolojik kırık • Omurilikbasısı • Hiperkalsemi Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer. 1997.

3. Giriş Günümüzde primer hastalığıntedavisindeilerlemelerolmuşturvesağkalımartmaktadır. Metastaztanısından 2-4 ay sonraortayaçıkankomplikasyonlaryaşamkalitesinibozmaktadır. Cerrahive RT ‘ye gereksinimiartırmaktadır. Kemikmetastazlarınınerkendönemdetanınmasıyaşamkalitesininve PS bozulmasınıönlememizisağlayabilir.

4. Fizyopatoloji • Sağlıklı bir kişide tüm kemik yapı 7 yılda bir tamamen yenilenir. (Remodeling- yeniden düzenleme) • Kemik döngüsü süreklilik gösteren bir durumdur. • Osteoblast ve osteoklastlar arasında sürdürülen dengeli yapım - yıkım ilişkisinin bozulması kemikte patolojilere neden olur.

5. Normal Kemik Döngüsü

6. MetastazdaPatogenez

7. MetastazdaPatogenez • Kanser hücresinin eksprese ettiği sitokine göre kemikte litik veya sklerotik metastaz oluşur.Osteoklastlar litik, osteoblastlar sklerotiklezyonlardan sorumludur. • Klinikte radyolojik görüntü ile ayırıcı tanı yapılabilir. • Saf osteolitik (multiple myeloma, melanoma ve akciğer) • Karışık osteolitik ve osteoblastik (meme) • Saf osteoblastik (prostat ve meme)

9. Klinik • Ağrı • Tümör ve zamanla gelişen inflamatuvar reaksiyonla kemik içi basınç artışı ağrıyı artırır. • Vertebra ve pelvik bölge lezyonları yansıyan ağrı yapar ve diskopatilerle sıklıkla karışır. • Hareketle ağrı varsa kemikteki mekanik zayıflığın ve gelişebilecek patolojik kırığın habercisidir. • Hiperkalsemi • Halsizlik, iştahsızlık, kabızlık, bulantı/kusma, dehidratasyon. bilinç değişiklikleri olur.

10. Klinik • Patolojik kırık • Metastatik hastalığın ilk belirtisi olabilir. • Özellikle büyük litik metastazlar kırığa neden olur. • Omurilik basısı • Ani ortaya çıkan sırt ağrısı, sfinkter çalışma bozukluğu, duyu ve güç kaybı ile gelir. • Motor kayıp geliştiğinde 48- 72 saat içinde geri dönüşü olmayan bir tablo oturur.

11. TANI Ağrılı bölgenin direk grafileri özellikle litik lezyonların görüntülenmesini sağlar.

12. Kemik sintigrafisi Akciğer kanserinde Tc99 ile çekilen sintigrafide vertebra metastazları. Özellikle yeni kemik yapımı olan alanları gösterir.

13. Pozitron Emisyon Tomografi Duyarlık %90, Özgünlük %98 Kemik sintigrafisi Duyarlık %76, Özgünlük %69 (Detterbeck)

14. Kemik Sintigrafisi PET

15. Kemik sintigrafisi Vertebralarda heterojen tarzda artmış tutulum

16. 18F-FDG PET/BT GÖRÜNTÜLEME

17. Magnetik Rezonans Görüntüleme • Meme kanseri Normal kemik iliği ile metastatik alanın ayrımında duyarlıdır. Patolojik kompresyon kırığı ile osteoporotik kompresyon kırığının ayırıcı tanısında çok yararlıdır.

18. Tedavinin amacı • Akciğer kanserinde kemik metastazları sistemik hastalıkla birliktedir. Yaşam süresini uzatmaktan çok yaşam kalitesini düzeltmek ve iyi sürdürmektir. • Kemik metastazlarınınkomplikedurumagelmesiyaşamsüresinietkilemektedir. * • Kırıklarınönlenmesi • hastanınbağımsızhareketinikoruyacak, • PS veyaşamkalitesininbozulmasınıengelleyecektir. * Dalea TE et al. The cost of treatment of skeletal –related events in patients with bone metastasis in lung cancer. Oncology, 2004

19. * Dalea TE et al. The cost of treatment of skeletal –related events in patients with bone metastasis in lung cancer. Oncology, 2004 Kemikmetastazıolan 534 akciğerkanserihastasınınmaliyetanalizindeakutkomplikasyonlarıntedavisi 27.900 $/ hastabulunmuş. Koplikasyongelişmeyenleregöreanlamlıfarkvar (p<0.001)*

20. Tedavi Hastanın yakınmalarının yanında hastalığın hızı, yaygınlığı tedavi yönteminin belirlenmesinde önemlidir. • Sistemik tedavi • Kemoterapi • Hedefe yönelik tedaviler • Analjezikler • Radyoterapi • Cerrahi tedavi • Bisfosfonatlar

21. Radyoterapi • Akut ağrının giderilmesi için eksternal radyoterapi tam doz ya da tek dozda uygulanabilir. (1A) • Daha uzun süreli tedavi ve diğer komplikasyonların giderilmesi için tam doz RT önerilir.(1A) Palliative Care in Lung Cancer: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2007) • Özellikle ağırlık taşıyan bölgelerde kırık gelişmemesi için profilaktik uygulama yapılabilir. • Ağrıyı 1/3 oranında yok eder. Diğer yöntemlerle birleşik tedaviler daha iyi sonuçlar verir.

22. Cerrahi Tedavi • Patolojik kırıklara uygulanır. • Dört haftadan fazla yaşam beklentisi olmalıdır. • Uzun kemiklere profilaktik cerrahi uygulanabilir. • RT tamamlandığı halde devam eden ya da artan kemik ağrısı • %50’nin üzerinde kortikal kemik kaybı veya ağırlık taşıyan uzun kemikte difüz tutulum Palliative Care in Lung Cancer: ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (2007)

23. Bisfosfonatlar Pirofosfatanalogları Osteoklastlarınosteolizyaptığıkemikyüzeylerinebağlanırlar. Nitrojeniçerenyenikuşakürünlerfernasildifosfonatsentazenziminiinhibe ederek osteoklastın hücre içi sinyal iletimini (Ras, Rho, Raf) bozarlarveapoptozisenedenolurlar Aynı zamanda antiproliferatif, antitümör etkilerivar

24. Bifosfonatlar Endojen pirofosfat analogları • Birinci kuşak (nitrojen içermeyen) • Etidronat • Klodronat, • İkinci Kuşak (Nitrojen içeren) • Pamidronat • Üçüncü kuşak (nitrojen içeren) • Zoledronat • ibandronat

26. Zoledronat • IV, 4 mg– 3/4 haftada bir, 15 dk. İnfüzyon • İskeletle ilişkili olayları azalttığı gösterilmiştir. • İlk olaya kadar geçen süreartmıştır. • Radyoterapi ile birlikte uygulandığında ağrı kontrolü artmıştır. • Meme kanseri ve multipl myelom dışında diğer malignensilerde (prostat, akciğer, RCC) etkili bulunan tek ajandır. Hortobgyi et al. N Engl J Med 1996; 335: 1785-1791 Theriault et al. J Clin Oncol 1999; 17: 846-854 Kohno et al. J Clin Oncol 2005; 23: 3314-3321

27. Bisfosfonat tedavisi ile • Non-vertebral kırık riski %20 • Kombine kırık riski %25 • Radyoterapi gereksinimi %35 • Cerrahi gereksinimi %41 • Hiperkalsemi gelişme riski %57 azalmaktadır… -Berenson JR. Recommendations for zoledronic acid treatmentof patients with bone metastases. Oncologist 2005. -Clemons et al. Oncologist 2006; 11: 227-233

28. 773 metastatik hastalığı olan hasta (%60 akciğer CA) • Zoledronik asit 4/8 mg veya plasebo vermek üzere randomize edildiği faz III çalışma • 3 haftada bir 9 ay boyunca sistemik tedavilerinin yanında uygulanmış.

29. Bisfosfonatlar İskeletle İlgili Olaya Kadar Geçen Süreyi ~3 Ay Geciktirmiştir Medyan, günPdeğeri ZOL 236 .009 Plasebo 155 Olaysız Hasta Yüzdesi 81 gün Başlangıçtan İtibaren Gün Zoledronik Asit 257 107 47 15 11 7 Plasebo 250 80 36 16 11 6 Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.

30. Bisfosfonatlar Kırık Riskini Anlamlı Derecede Azaltmaktadır Olaysız Hasta Yüzdesi Medyan, günPdeğeri ZOL 4 mg NR .020 Plasebo NR ZOL 4 mg 257 129 64 20 13 9Placebo 250 100 54 24 16 9 Rosen LS, et al. Cancer. 2004;100:2613-2621.

31. Zoledronikasitkemikmetastazınabağlıkomplikasyonları %31 azaltmaktadır. (HR = 0.693, P = 0.003) Kemikmetastazıolanakciğerkanserihastalarındayaşamkalitesiniyükseltmekgibianlamlıbiryarargetirdiğibelirtilmiştir.

32. Yan etkiler (IV) • Akut Febril Reaksiyon • Nefrotoksisite • Maksillofasiyal Osteonekroz

33. Akut Febril Reaksiyon • İnsidansı %15-20 • İlk iki infüzyondan sonra görülme sıklığı çok azalır • Yaklaşık 24- 48 saat sürer • Artan kemik ağrısı, bulantı, yorgunluk, myalji, artralji, ateş, grip benzeri belirtiler • Oral parasetamol ile premedikasyon önerilebilir

34. Nefrotoksisite • Doz, infüzyon süresi ve multipl myelom tanısıpredispozanfaktörlerdir. • İlacın kesilmesini takiben kısa sürede böbrek fonksiyonları normale döner ve yeniden tedaviye başlanabilir. • İV zoledronat uygulanan hastalarda her infüzyon öncesi böbrek fonk testleri, serum kalsiyum, fosfor ve magnezyum düzeyleri bakılmalıdır (ASCO 2003 kılavuzu) • Kreatinin klirensi ≤60 ml/dk olan hastalarda kontrendikedir. (ASCO 2003 kılavuzu)

35. MaksillofasiyalOsteonekroz

36. MaksillofasiyalOsteonekroz • İV BF uygulamaları 1995’de başladı • İlk kez 2003’de tanımlandı • 119 olgu bildirildi %63 mandibula %38 maksilla %70 dental/oral cerrahi sonrası %30 spontan Marx RE. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1115-1117 Marx et al. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63: 1567-1575

37. Hazırlayıcı Etkenler • İV bisfosfonat kullanım süresi (> 36 ay) Zoledronat alan hastalarda bir yıl sonra nekroz %1 iken 3 yılın sonunda %21 • Kullanılan bisfosfonatın türü (İV zoledronat) • İleri yaş • Ağız içi invaziv girişim Durie et al. N Engl J Med 2005; 353: 99-100 Badros et al. J Clin Oncol 2006; 24: 945-952 Bamias et al. J Clin Oncol 2005; 23: 8580-8587 Miglionati et al. Lancet Oncol 2006; 7: 508-514

38. Ne yapmalı? • İV bisfosfonat başlanmadan önce diş muayenesi yapılmalı ve sorunlar giderilmeli. • Kullanım sırasında yıllık diş muayenesi yapılmalı. • Zorunlu olmadıkça diş çekilmemeli • Cerrahi gerekiyorsa cerrahlarla iş birliği yapılmalı • Ağız hijyenine dikkat edilmesi konusunda hasta uyarılmalı. • İnvaziv işlem gerekliyse, işlemden bir ay önce kesilmeli, yara iyileşmesi tamamlandıktan sonra yeniden başlanmalı Lacy et al. Mayo Clin Proc 2006; 81 (8): 1047-1053

39. UzmanlarPaneli Marinis F et al Bisphosphonate Use in Patients with Lung Cancer and Bone Metastases Recommendations of a European Expert Panel. Journal of Thoracic Oncology • Volume 4, Number 10, October 2009 Akciğerkanserihastalarındabaşlangıçevrelemesindesemptomatikveyaasemptomatikkemikmetastazlarınısaptamaküzeredeğerlendirmeyapılmalıdır. Değerlendirmeiçin PET taramakullanılmalıdır.

40. UzmanlarPaneli Kemikmetastazısaptananakciğerkanserihastalarındabisfosfonatlar hem ağrınıngiderilmesivekomplikasyonlarınönlenmesi, hem de başkametastazlarıngelişiminiönlemekiçintedavininbirparçasıolmalıdır. Hastalıksürecindemetastazgelişenlerde de bisfosfonatbaşlanmalıdır. Tedaviöncesindedişproblemleriiçindeğerlendirmeyapılmalıdır

41. UzmanlarPaneli Bisfosfonat tedavisine belirgin yan etki görülmediği sürece devam edilmelidir. Diğer tedavi ajanları ile iyi tolere edilmektedirler . Önerilen önlemler alındığı sürece kullanılabilirler. Eldeki veriler ışığında kemik metastazı olan akciğer kanseri hastalarında zoledronik asit kullanılması konusunda konsensus mevcuttur.

42. Teşekkürler