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Etudes de cohorte

Etudes de cohorte. Deux études portant sur la population du Kaiser. Permanente de Californie. •. Pas de risque accru des cancers dans leur ensemble, ni chez. l’homme: RR de 0,9 (0,7-1,2), ni chez la femme: RR de 1,0 (0,8-1,1). • Pas de risque accru de cancers liés au tabac. •.

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Etudes de cohorte

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Presentation Transcript

  1. Etudes de cohorte Deux études portant sur la population du Kaiser Permanente de Californie • Pas de risque accru des cancers dans leur ensemble, ni chez l’homme: RR de 0,9 (0,7-1,2), ni chez la femme: RR de 1,0 (0,8-1,1) • Pas de risque accru de cancers liés au tabac • Chez les non fumeurs de tabac, risque accru de cancer de la prostate de 3,1 (0,7-9,5) et du col utérin de 1,4 (1,0-2,1) (Sidney et al., 1997) • Risque accru de gliome malin de l’adulte de 2,8 (1,3-6,2) pour les fumeurs au moins mensuels après ajustement pour le tabagisme et de nombreux facteurs de confusion (Efird et al., 2004)

  2. Cancer du poumon • Deux revues disponibles: Sasco et al., 2003; Mehra et al., 2006 • Nombreuses études de cas ou de séries de cas: Cas d’apparition précoce (avant 30 ans) chez de gros consommateurs, le plus souvent mais pas toujours, aussi fumeurs de tabac • 6 études cas-témoins: 4 études au Maghreb (1 Hsairi et al., 1993 ; 3 Sasco + méta- analyse: Sasco et al., 2002; Voirin et al., 2006; Sasco et al., en prép) 1 étude états-unienne ( Hashibe et al., 2006) 1 étude en nouvelle-Zélande ( Aldington et al., 2008)

  3. Tabac, cannabis et cancer du poumon au Maghreb • Etudes cas-témoins réalisées au Maroc, Tunisie et Algérie avec des équipes cliniques et épidémiologiques locales Buts: évaluer le rôle du tabac pour permettre au gouvernements de disposer de données locales (intérêt de santé des populations) évaluer le rôle du cannabis (intérêt scientifique et de santé des populations) • 2 études déjà publiées: Maroc (Sasco et al., Cancer Causes Control 2002 ); Tunisie (Voirin et al., J Thor Surg 2006) • 1 étude en phase d’écriture: Algérie (Sasco et al., en préparation) • Meta-analyse déjà effectuée (Berthiller et al., en préparation)

  4. Tabac et cancer du poumon au Maghreb Principaux résultats de la meta-analyse faite en collaboration avec l’Institut Salah Azaiz et l’Association Tunisienne de lutte Contre le Cancer, l’Hôpital Ibn Rochd et l’Association Marocaine pour la Prévention et l’Education à la Santé , le Registre du Cancer et l’Université de la Wilaya de Setif et le CIRC Exposition: Tabac RC* IC à 95 % N’a jamais fumé 1 (réf)- Ancien fumeur 7,9 4,5 - 13,8 Fumeur actuel durée (années) moins de 25 10,0 4,8 - 20,8 25 à 35 16,8 8,9 - 31,7 plus de 35 27,7 15,5 – 49,4 * Analyse logistique ajustée pour l’âge

  5. Cannabis et cancer du poumon au Maghreb Principaux résultats de la méta-analyse Exposition: Cannabis fumé RC IC à 95% N’a jamais fumé de cannabis 1 (réf)- A déjà fumé du cannabis ajusté pour âge 3,4 2,3 - 5,2 ajusté pour âge, pays, expositions professionnelles à des cancérogènes pulmonaires et tabac 2,4 1,6 – 3,8

  6. Cancer du poumon • Etudes au Maghreb: Etudes cas-témoins à base hospitalière, résultats ajustés Tunisie: RC de 8,2 (1,3-15,5) (Hsairi et al., 1993) • Maroc: RC de 1,9 (0,6-6,6) pour le hashish/kiff seul et de 6,7 (1,7-26,9) en association au snuff (Sasco et al., 2002) • Tunisie: RC de 4,1 (1,9-9,0) (Voirin et al., 2006) • Algérie: RC de 1,3 (0,6-3,0) (Sasco et al., en préparation) • Méta-analyse des 3 études Sasco: RC de 2,4 (1,6-3,8) (Berthiller et al., en prép.) • Etude états-unienne à base populationnelle: RC brut de 1,5 (0,9-2,4) et ajusté de 0,6 (0,3-1,2) pour 60 joint-années ou plus (Hashibe et al., 2006) • Etude en Nouvelle-Zélande à base populationnelle: Risque de cancer augment de 8% (2-15) pour chaque joint-année après ajustement pour autres facteurs RC pour le tertile le plus élevé de consommation de cannabis après ajustement de 5,7 (1,5-21,6)

  7. Cancer des VADS Deux revues: • Hashibe et al., 2002; Goldenberg et al., 2004 • Une série de cas: Age précoce chez de gros consommateurs • Deux études cas-témoins par la même équipe en Californie Une étude hospitalière avec un RC de 2,6 (1,1-6,6), allant à 3,1 (1,0-9,7) pour les sujets de moins de 56 ans et avec un effet dose- réponse en fonction de la quantité quotidienne et de la durée (Zhang et al., 1999) Une étude populationnelle avec un RC de 0,8 (0,3-2,5) pour le larynx (Hashibe et al., 2005)

  8. Cancer de la cavité buccale et de la langue • Séries de cas avec âge jeune et formes agressives • Etudes cas-témoins: Etude états-unienne avec RC à 0,9 (0,6-1,3) (Rosenblatt et al., 2004) Deux études britanniques sur la même population par la même équipe: RC de 1,0 (0,5-2,2) (Llewellyn, Linklater et al., 2004) puis de 0,3 (0,1-1,8) (Llewellyn, Johnson et al., 2004) pour des cas recrutés plus récemment (études ne retrouvant pas non plus l’effet du tabac ou de l’alcool)

  9. Autres cancers de l’adulte • Cancer de la vessie: Rapport de cas, y compris chez fumeurs exclusifs Etude cas-témoin: RC de 3,4 pour toute utilisation et de 3,3 pour une utilisation exclusive de marijuana (Chako et al., 2006) • Lymphomes: Lien controversé avec le tabac. RC diminué pour la marijuana de 0,5 à 0, 7 selon le sexe et la quantité (Holly et al., 1999) • Gliome: RR de 2,8 (1,3-6,2) (Efird et al., 2004)

  10. Cancers de l’enfant • Rôle de l’utilisation par la mère mais aussi par le père en période pré- et péri-conceptionnelle, pendant la grossesse et après la naissance • Leucémies: RC de 1,5 (0,9-2,4) pour utilisation maternelle de la préconception à l’allaitement allant à 1,7 (1,0-2,9) pour la leucémie aigue non lymphoblastique (Kwan et al., 2006) RC de 11 (1,4-85,2) pour la leucémie aigue non lymphoblastique (Robison et al., 1989) RC de 0,9 (0,7-1,2) pour utilisation par la mère et 1,4 (1,0-1,8) par le père pour la leucémie myéloïde aigue (Trivers et al., 2006)

  11. Cancers de l’enfant • Neuroblastome: RC de 1,8 (1,1-3,0) pour consommation de substance illégale par la mère, montant à 4,8 (1,6-16,5) pour marijuana pendant le premier trimestre de grossesse (Bluhm et al., 2006) • Astrocytome: RC de 2,8 pour exposition in utero (Kuitjen et al., 1990) • Rhabdomyosarcome: RC de 3,0 (1,4-6,5) pour utilisation maternelle et de 2,0 (1,3-3,3) pour le père (Grufferman et al., 1993)

  12. Maladies cardiovasculaires • Infarctus du myocarde: Cannabis comme facteur déclenchant (augmentation du rythme cardiaque et de la tension artérielle due au THC) Etude de cas-crossover: risque de déclenchement d’infarctus du myocarde à 4,8 (2,4 - 9,5) dans les 60 minutes suivant la prise (Mittelman et al., 2001) • Accident vasculaire cérébral: Rapports de cas, y compris d’infarctus cérebelleux chez le sujet jeune par modification de la perfusion cérébrale, démontrée dans une étude expérimentale sous THC (Mathew et al., 2003) • Artérite: Nombreux rapports de cas de maladie de Buerger • Troubles du rythme: Fibrillation auriculaire paroxystique Tachycardie ventriculaire Bradycardie Bloc auriculo-ventriculaire parfois fatal

  13. Maladies respiratoires • Symptomatologie pulmonaire • COPD • Diminution des fonctions pulmonaires • Emphysème bulleux • Fibrose pulmonaire • Granulomatose nécrosante • Manifestations allergiques aussi observées dans le contexte d’exposition professionnelle au chanvre

  14. Maladies infectieuses • Effets immunosuppresseurs ? • Tuberculose Foyer avec narghilé • Salmonella • HIV Risque de séroconvertir ? Une étude chez les travailleuses sexuelles en Amérique latine et du sud avec RC de 8,2 pour une partie de la population (Bautista et al., 2006) • HPV, chlamydia, candidose • Aspergillose

  15. Troubles de la reproduction • Effets hormonaux (antioestrogéniques, modification de la LH) • Diminution de la qualité du sperme (nombre, anomalie de forme, pyospermie) • Kyste de l’ovaire • Risque d’infertilité de l’ordre de 2 • Plus mauvais résultats de la FIV

  16. Effets sur le foetus • Travail plus difficile, méconium teinté • Plus faible poids de naissance • Retard de croissance intra-utérin • Malformations congénitales: Ventricule unique (RC à 2,2), communication interventriculaire, gastrochisis • Syndrome de mort subite du nourrisson

  17. Questions • Cannabis non fumé • Effet de dose, durée, forme • Problème du tabac • Effet de THC, contaminants, autre

  18. Cannabis et cancer Que peut faire l’épidémiologie? • Des études plus précises sur les effets de la dose, durée et type de produit • Des études sur des fumeurs purs de cannabis (non fumeurs de tabac) fumeurs d’herbe non mélangée au tabac populations spécifiques (Bayandas au Congo) • Des études sur les consommateurs de cannabis non fumé thé, pâtisseries, huile populations spécifiques (Rastafarians, Jamaïque, Indes) • Des études sur d’autres sites que ceux liés au tabac • Des études en France

  19. Cannabis et cancer Que peut faire le toxicologiste? Etude comparative de la fumée de: cigarette narghile cannabis faite au Laboratoire National d’Essai en collaboration avec le Comité National Contre le Tabagisme

  20. Vie reproductive • Cancers concernés: Essentiellement cancers hormono-dépendants féminins sein endomètre ovaire

  21. Vie reproductive et cancer du sein RR FA puberté précoce+ faible nulliparité+ faible âge tardif à la première naissance+ faible infertilité+ faible absence d’allaitement+ faible ménopause tardive+ intermédiaire Sasco et al, 2003

  22. Qu’en est-il des perturbateurs endocriniens ? • xéno-oestrogènes • anti-oestrogènes • xéno-androgènes • anti-androgènes • modulateurs de la fonction thyroïdienne • etc... Sasco, 2003

  23. Cancer du sein et perturbateurs endocriniens • Utilisation de facteurs de croissance dans l’élevage animal • Pesticides, en particulier composés organo- chlorés • Contaminants de polymères plastiques • Cosmétiques et produits liés • etc... Sasco, 2003

  24. Interactions gènes-environement Rôle des polymorphismes génétiques impliqués dans – Métabolisme des carcinogènes : CYP1A1, CYP2E1, GSTM1/T1/P1, NAT1/2, ... – Métabolisme et synthèse des oestrogènes: CYP19, CYP17, CYP1B1, COMT, ER-alpha, ... – Réparation de l’ADN : XRCC1/3, ERCC 2/4, ATM, AGT, ... – Métabolisme de la mélatonine Sasco, 2004

  25. A la recherche d’un mécanisme causal et de promotion

  26. Milieu hormonal • Endogène – fort taux d’oestrogènes libres ou non liés à la SHBG – fort taux d’oestradiol libre • Exogène Contraceptifs oraux combinés ou séquentiels en particulier en cas de prise de longue durée avant la première grossesse Hormonothérapie de la ménopause en particulier en cas de traitement au long cours Sasco et al, 2003

  27. Risk factors for breast cancer Direct factors Direct factors • Radiation, especially during puberty • • Inherited mutations Contributing Vulnerability factors factors • Early menses • Lack of exercise • Late menopause • Excess of alcohol • No pregnancy or • Deficiencies of vitamin D, lactation fiber, melatonin ?? • Xenohormones (some Breast plastics, fuels, pesticides) • Increased insulin-like Cancer growth factor Davis, Axelrod, Bailey, Gaynor, Sasco, 1998

  28. Pathways to breast cancer Estrogenic Estrogens Direct Breast Potentiating Factors Age at : Menarche Carcinogens Alcohol Menopause Radiation Low fiber Pregnancy AAF Fat/Total calories INCREASES O,p’- DDT BREAST DES p53 p53 CANCER 2-OHE1 ESTROGENICITY 17q Loci & LOH 16 a a - a a OHE1 Anti-Estrogenic Potentiating Factors Xenoestrogens REDUCES Exercise Chlorinated organics BREAST Phytoestrogens Pharmaceuticals Post-menopausal tamoxifen CANCER Some PAHs Smoking Davis, Bradlow, Wolff, Woodruff, Hoel, Anton-Culver, 1993

  29. Cancer de l’endomètre • Vie hormonale plus fréquent chez les femmes obèses augmenté par la prise d’oestrègénie substitutive isolée pour la ménopause • Prévention éviter l’obésité et l’inactivité physique éviter l’ostrogénothérapie substitutive, surtout isolée

  30. Cancer de l’ovaire • Vie reproductive Diminution du risque pour les grossesses menées à terme et pour la prise de pilule contraceptive, avec effet dose-réponse • Prévention Effet protecteur de la mise au repos des ovaires (nombre d’années d’anovulation) Eviter les inducteurs d’ovulation, surtout de façon répété

  31. Vie sexuelle • Chez la femme Cancer du col de l’utérus Cancers liés au VIH • Chez l’homme Cancer de la prostate (risque lié au nombre de partenaires mais réduction du risque lié à la fréquence des rapports) Cancers liés au VIH

  32. Agents biologiques • Virus HPV HIV Hépatites B et C EBV HHV 8 • Bactéries helicobacter pylori • Parasites schistosomes, opistorchis viverrini

  33. Combien de cancers sont dûs à la présence de cancérogènes dans l’environnement? La réponse va dépendre: • du cancer étudié et du lieu d’étude • de la définition de l’environnement • de la personne qui répondra de 2 à 80%

  34. Programme des monographies du CIRC sur l’évaluation des risques cancérogènes pour l’être humain Classification du CIRC Groupe Nombre 1 : Cancérogène pour l’être humain 108 2A : Cancérogène probable pour l’être humain 64 2B : Cancérogène possible pour l’être humain 240 3 : Non classifiable quant à la cancérogènicité pour l’être humain 487 4 : Probablement non cancérogène pour l’être humain1 Total plus de 900 CIRC, 2007

  35. Une question très difficile • Difficulté d’identifier les composés précis d’intérêt (et leurs métabolites) • Difficulté d’évaluer les effets des faibles doses • Difficulté d’évaluer les expositions cumulées • Enorme difficulté d’évaluer l’interaction potentielle de nombreux agents à faible dose

  36. Sensibilité individuelle • contexte génétique • profil métabolique • sexe • périodes au cours de la vie : phases de vulnérabilité – vie foetale – pré et péri-puberté – périménopause

  37. Trois modalités de prévention primaire du cancer Action au niveau du gène Gène Modification des Cancer mécanismes de cancérogénèse Environnement Suppression des facteurs de risque Sasco, 1995

  38. Pharmacoprévention • Tamoxiféne: Proposé dans les années 90 pour la prévention du cancer du sein Démonstré et classé comme cancérigène démontré pour l’être humain (groupe 1 du CIRC et EPA ) in 1996. • Et aujourd’hui encore pire: « Nous espérons aussi que la recherche sur le cancer du sein aménera à la découverte de molécules de chimioprévention pour les femmes en bonne santé» ( IARC Report 2007, p 157) • Non à la manipulation hormonale des filles

  39. Action à mener • Alimentation - Adaptée au niveau de dépenses caloriques - Réduire la prise calorique totale, les graisses,sucres, nourritures industriellement préparées et viande - Augmenter les fruits et légumes - Préférer les aliments bio - Eviter alcool et tabac • Augmenter l’ activité physique • Faire ceci à tout âge en commencant le plus tôt possible • Eviter les expositions non nécessaires aux hormones - traitements non nécessaires - exposition non n é cessaire aux x é no - hormones

  40. Eviter les facteurs de risque • Identification des facteurs de risque besoin d’études larges et précises pour apporter des éléments de réponse sur les facteurs environnementaux • Deux niveaux de contrôle individuel collectif

  41. Objectifs de santé des populations • Aider les individus à mettre en oeuvre les comportements les plus adéquats pour leur santé • Apporter les informations nécessaires à la prise de décision des gouvernements pour la protection des populations , y compris des individus les plus vulnérables

  42. Un exemple “simple” : Le contrôle du tabagisme • Le tabac tue 5 millions de personnes par an • Le tabac est reconnu comme responsable d’un très grand nombre d’affections . cancers : poumon, cavité buccale, pharynx, larynx, oesophage, vessie, rein, pancréas, estomac, etc . maladies cardiovasculaires . maladies respiratoires chroniques . atteintes de la vie reproductive . effets sur les enfants

  43. Le tabac et la maladie • Des liens plus qu’évidents • Toujours de nouvelles preuves • Pourtant, l’action tarde • Des progrès encore trop lents dans la lutte contre le tabagisme • Rien ou presque dans les pays du Sud

  44. La bataille contre le tabac ) s 600 n o i 520 l 500 l i m ( 400 s h Baseline 340 t 300 a e If adult consumption 220 d halves by 2020 200 o 190 c c 70 100 a b o 0 T 1950 2000 2025 2050 Source: Peto et al., 1994 World Bank – Curbing the epidemic

  45. Actions pour la lutte contre le tabagisme Médecine Législation Santé Publique Politique Education Tabac Agriculture Economie Média

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