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人类基因组计划对我们概念的冲击和带来的思考

人类基因组计划对我们概念的冲击和带来的思考. 神经精神与人类遗传学联合研究室 (NHGG) 上海交通大学 Bio-X 中心 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 Neuropsychiatric & Human Genetics Group (NHGG) Bio-X Center Shanghai Jiao Tong University Institute for Nutritional Sciences, SIBS, Chinese Academy of Sciences. 人类基因组计划的完成意味着什么？. 基因组是通过基因组语言编写生命过程的一个特殊软件

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人类基因组计划对我们概念的冲击和带来的思考

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Presentation Transcript

  1. 人类基因组计划对我们概念的冲击和带来的思考人类基因组计划对我们概念的冲击和带来的思考

  2. 神经精神与人类遗传学联合研究室 (NHGG)上海交通大学Bio-X中心中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所Neuropsychiatric & Human Genetics Group (NHGG)Bio-X CenterShanghai Jiao Tong UniversityInstitute for Nutritional Sciences, SIBS, Chinese Academy of Sciences

  3. 人类基因组计划的完成意味着什么？

  4. 基因组是通过基因组语言编写生命过程的一个特殊软件基因组是通过基因组语言编写生命过程的一个特殊软件 假定基因组是一个特殊软件，编写此高度复杂软件的计算语言是基因组语言。基因组语言本身可能并不复杂，但是它所编码的生物大分子如蛋白质决定了生命的基本特征，如细胞的复制等。基因组的软件可能对后续相关具体研究的开展并加深认识基因组的本质和规律起到重要作用。

  5. 基因组(Genome)学对人类带来的深刻变化

  6. 主编的“解码生命”一书较系统地介绍了人类基因组计划和后基因组计划。主编的“解码生命”一书较系统地介绍了人类基因组计划和后基因组计划。

  7. 人文学科 生命学科 建工学科 医学学科 化工学科 机械学科 力学 海洋学科 动力学科 语言学科 电子信息学科 农业学科 药理学 环境学科 体育学科 传媒学科 伦理学科 计算机 物理学 细胞学 化学 分子生物学 免疫学 胚胎学 微生物 病毒学

  8. 大生物学（The Great Biology） & Bio-X

  9. 大生物学（The Great Biology） & Bio-X （生命＋生命外的一切） 系统生物学 （试验生物学＋网络生物学） 组学 人类基因组计划

  10. 人类基因组计划 科学家对自然界的认识程度 中心法则的发现 系统生物学的诞生 Bio-X的诞生 分子生物学的诞生 对生物学认识程度的变迁 常规科学 科学革命 常规科学 科学革命 1950 1990 时间

  11. 个体水平： 细胞水平： 分子水平： DNA 蛋白质 还原论观点中的生命

  12. 生命科学研究中的小与大

  13. Nature, 2004 432:A18 生命科学中的“小科学”与“大科学”

  14. 认识论 方法论 目标小 视野小 基因克隆技术 蛋白质结构分析技术 生命科学中的“小科学”

  15. 认识论 方法论 目标大 视野大 生命科学中的“大科学”

  16. 生命科学中“小科学”与“大科学”间的关系 小科学 大科学 系统生物学

  17. 系统生物学

  18. 定义 系统生物学（Systems Biology）是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分（基因、mRNA、蛋白质等）的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系，并分析生物系统在一定时间内的动力学过程。

  19. 基本工作流程 选择可控生物系统 定性和定量的测量 计算和数学建模

  20. Integrated Genomic and Proteomic Analyses of a Systematically Perturbed Metabolic Network Science, 2001, 292:929 第一步 给出起始模型

  21. 第二步 系统地突变9个果糖代谢基因、在二种生长条件下分析6200个基因的表达谱，并检查蛋白质的差异表达谱。 （997个基因显著差异） （289个蛋白质显著差异）

  22. 第三步 把已测定的基因、蛋白质数据与起始模型进行整合。

  23. 第四步 形成新的假设，然后重复第二、三、四步骤。

  24. 建模方法

  25. 学派与研究策略

  26. 整体分析学派 （Global-analysis School） 系统生物学就是应用生物的、遗传的或化学的方法系统地干扰生物系统，检测所有相关基因、蛋白质和信号通路的反应，整合这些数据，并最终建立数学模型以描述系统的结构和对外部作用的反应。 —— L. Hood

  27. 整体分析学派的研究对象：完整的生物系统

  28. Citric acid cycle 整体分析学派的研究策略：组学 Transcriptome Metabolome Proteome Genome

  29. Predictive models of molecular machines involved in C. elegans early embryogenesis (by RNAi) Nature, 2005, 436:861 三类实验数据的计算生物学整合

  30. 实验检测未知基因的预期的位置 Embryonic localization patterns of GFP-tagged fusion proteins analysed by time-lapse microscopy are largely consistent with model predictions

  31. 局域分析学派 （Partial-analysis school） 我个人更倾向于系统生物学的另一种研究方式。这是一种很小范围的研究；它与高通量生物学的全局性分析完全是一种互补关系，并涉及到合成生物学（Synthetic biology), 其目标是要重构和描述同样是复杂系统的某个局部。 M. W. Kirschner

  32. 基序（Motif） 模块（Module） 局域分析学派的研究对象：基序/模块

  33. 局域分析学派的研究策略：合成生物学

  34. 发展趋势

  35. Institute for Systems Biology（1999）

  36. 组学及其应用

  37. 代谢组学在疾病研究中的应用

  38. 1999年 Jeremy Nicholson教授提出代谢组学 (metabonomics) 的概念。 • 2003, 2004年 Nature Review Drug Discovery, Nature Biotechnology等分别阐明了从代谢组的角度研究生物有机体的方法及意义。 • 2003年9月 NIH公布的‘NIH roadmap’中, 专门设立了代谢组学专题。 • 2003年 NIH下属的National Institute of General Medical Science批给加州大学3500万美元的一个5年计划做鼠的巨嗜细胞的代谢组学研究。 • 2004年至今 代谢组学已开始被应用于疾病早期诊断、药物毒性的预测、营养科学、动物模型的分析等诸多方面。

  39. 外部环境 遗传因素 内部外环境 （肠道菌群） 饮食营养 内部内环境 代谢物的种类、浓度 (metabolic profile)

  40. 代谢组学是研究生物体在病理生理刺激下或基因修饰后产生的代谢物质的质和量的动态变化。研究对象是分子量1000以下的小分子化合物。 • 更进一步说,是利用分析化学的技术手段 ( NMR, GC-MS, LC-MS等)分析biofluids或 tissue中的多种成份的代谢物质, 然后运用生物信息学, 数学统计学相关方法对所得到的大量数据进行分析、整理、分类从而在整体水平上对生物有机体的代谢进行理解。

  41. Metabolic profile 反映 疾病的发生、发展 不同人之间药物疗效及副反应的差别 外界化学物质对人体的毒性 饮食对健康的影响等

  42. 代谢组学应用领域 • 疾病的诊断, 监控 • 营养科学 • 药物代谢和药物副反应的研究 • 疾病动物模型的分析 • 外源化学物质毒性分析 • 等

  43. 尿液、血清或组织 NMR, GC-MC, LC-MC等 分析技术平台 PCA分析, SIMCA, PLS分析等 数据处理平台 评估有机体的代谢状况

  44. Bruker 500MHz NMR Bruker 600MHz NMR

  45. HPLC-MS 高效液相色谱-质谱联用 GC-MS 气相色谱-质谱联用

  46. Example: Pharmaco-metabonomic phenotyping and personalized drug treatment T. Andrew Clayton, etcNature 20 April 2006

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