Ddo Alexandre J. S. Silva Ddo Rodrigo de Souza Lima Ddo Sérgio do Prado Silveira Coordenação: Paulo R. Margotto Inte

1. ENTEROCOLITE NECROSANTE Ddo Alexandre J. S. Silva Ddo Rodrigo de Souza Lima Ddo Sérgio do Prado Silveira Coordenação: Paulo R. Margotto Internato em Pediatria – 6º ano Medicina/ESCS www.paulomargotto.com.br UTI Neonatal-HRAS Brasília, 18/02/2011

2. Ddos Alexandre, Rodrigo e Sérgio

3. Introdução • A enterocolitenecrosante (ECN) é uma das mais comuns e devastadoras doenças em recém-nascidos. • Difícil erradicação; • Condições semelhantes a ECN foram descritas antes da década de 1960, não sendo amplamente reconhecidas até o advento da terapia intensiva neonatal moderna; • Baseado em um largo estudo multicêntrico, com referência em bases de dados da rede neonatal dos Estados Unidos e Canadá, a prevalência média da doença é cerca de 7% entre as crianças com peso entre 500 e 1500 g.3-6 • A taxa estimada de mortalidade associada à ECN, está em torno de 20 a 30%, com maior taxa entre as crianças que requerem procedimento cirúrgico.7

4. Extensão sistêmica dos efeitos do processo inflamatório iniciado no intestino altamente imunorreativo da ECN  cérebro  aumento do risco de retardo do neurodesenvolvimento nas crianças afetadas; • De fato, um bebê que se recupera da ECN pode ter uma chance de quase 25% de microcefalia e graves atrasos do desenvolvimento neurológico, transcendendo a preocupação de estar relacionado ao trato gastrointestinal;10 • A preocupação de que a alimentação enteral está associado ao desenvolvimento de ECN resultou em um aumento da duração da nutrição parenteral em recém-nascidos, aumentando potencialmente o risco de complicações infecciosas, além do tempo de hospitalização.11 • O custo financeiro de ECN é substancial, sendo que custo total anual estimado para cuidar de crianças afetadas nos Estados Unidos está entre US $ 500 milhões e US $ 1 bilhão. • A ressecção intestinal está relacionada à síndrome do intestino curto, uma das mais comuns complicações da ECN em pacientes pediátricos; • O custo total médio de atendimento por um período de 5 anos para uma criança com síndrome do intestino curto, tem sido estimado em quase US $ 1,5 milhões.13

5. Diagnóstico Diferencial • Existem várias apresentações de ECN, no entanto os sinais e sintomas iniciais mais típicos da "clássica" ECN em um prematuro, inclui intolerância alimentar, distensão abdominal (Fig. 1A), além sangue oculto nas fezes após 8 a 10 dias de vida; Photograph courtesy of Dr. David Kays, Department of Pediatric Surgery, University of Florida.

6. Os achados patognomônicos na radiografia abdominal são pneumatose intestinal, gás na veia porta, ou excesso de gás intestinal que permanecem inalterados em exames subseqüentes (Fig. 1B); Radiograph courtesy of Dr. Jonathan Williams, Department of Pediatric Pathology, University of Florida.

7. Ar livre na cavidade abdominal é um sinal de ECN em estágio avançado; • Sintomas podem progredir rapidamente, muitas vezes em poucas horas, cursando com perfuração intestinal e peritonite, levando a hipotensão arterial sistêmica, exigindo cuidados intensivos, apoio cirúrgico, ou ambos (Fig. 1C); Photograph courtesy of Dr. David Kays, Department of Pediatric Surgery, University of Florida.

8. Apesar de consideráveis pesquisas, estratégias de prevenção permaneceram obscuras por várias décadas, refletindo a falta de uma definição clara do que constitui o diagnóstico de ECN clássica. Assim, o termo "enterocolite necrosante" muitas vezes reflete um espectro de condições intestinais que diferem em relação à patogênese e estratégias necessárias para a prevenção e tratamento; • Três formas de lesão intestinal ocorrem mais freqüentemente em neonatos: as condições comuns à RN a termo, perfuração intestinal espontânea, além da ECN clássica; • Embora a ECN seja considerada uma doença que afeta principalmente os prematuros, sintomas semelhantes de ECN também podem ocorrer em RNT e prematuros tardios; • Nos recém-nascidos mais maduros, a doença geralmente ocorre na primeira semana após o nascimento, não sendo observado o mesmo em recém-nascidos pré-termo. Há frequentemente nestes, associação com outros problemas, tais como o uso de drogas ilícitas materna, anomalias intestinais (aganglionose por exemplo, ou atresias), cardiopatia congênita e estresse perinatal, podendo afetar o fluxo sanguíneo mesentérico.14, 15

9. Entre os recém-nascidos prematuros, as perfurações intestinais espontânea têm, por vezes sido classificadas como ECN, mas provavelmente representam uma entidade patológica diferente com diferente fisiopatogenia;16, 17 • Perfuração intestinal espontâneo geralmente ocorre nos primeiros dias após o nascimento e não está associada com alimentação enteral (associação com a administração de indometacina e glicocorticóides como a dexametasona ou hidrocortisona.18,19); • A falta de consolidação de critérios universais para o diagnósticos de ECN, torna difícil estabelecê-lo. Houve sistemática descrição de ECN, através de ensaio sistemátco descrito por Bell et al., sendo o primeiro publicado em 1978 e, posteriormente, refinado.21, 22

10. Este sistema inclui três fases. Fase 1: critérios são achados altamente inespecíficos e podem incluir intolerância alimentar, distensão abdominal leve, ou ambos. Fase 2: critérios radiográficos com achados como pneumatose intestinal, que pode ser difícil de detectar nas radiografias. Um dos critérios mais importantes para a fase 3 é um víscera perfurada, que pode ou não estar associada com necrose intestinal e que poderia, em fato, ser uma perfuração intestinal espontânea ou pneumoperitôneo; • Outro sistema de classificação utilizados para definir com mais especificidade a ECN foi publicado no Manual de Vermont Oxford Network Operations. 24 No entanto, este sistema tem falhas semelhantes aos dos critérios descritos por Bell et al. Como por exemplo, possibilidade de desenvolvimento de ECN grave que exige cirurgia, embora pneumatose intestinal ou gás portal não tenham sido detectado na imagem. Estes pacientes podem ter somente distensão abdominal, sem gases intestinais intraluminal na apresentação.25 • Uma abordagem de teste mais confiáveis que permitam medidas preventivas mais agressivas são necessárias, mas provavelmente exigirá o desenvolvimento de biomarcadores que prevêem com precisão a expressão completa de enterocolite necrosante.

11. FISIOPATOLOGIA • A fisiopatologia de ECN não é completamente compreendida. No entanto, observações epidemiológicos sugerem fortemente uma causa multifatorial. A combinação da predisposição genética, associado a uma imaturidade intestinal, um desequilíbrio no tônus microvascular, acompanhado por uma forte probabilidade de colonização microbiana anômala no intestino e uma alta reação imune da mucosa intestinal, leva a uma confluência dos fatores predisponentes.

12. FISIOPATOLOGIA A IMATURIDADE INTESTINAL • A imaturidade da motilidade, digestão, absorção,  defesas imune, função de barreira e da regulação da circulação provavelmente predispõem o prematuro a um aumento do risco de lesão intestinal. Por exemplo, a secreção de ácido gástrico é limitada na prematuridade, e esta  limitação  tem  sido associada a um risco aumentado de ECN, particularmente entre os recém-nascidos com diminuição da secreção de ácido gástrico pela administração de bloqueadores H24.

13. FISIOPATOLOGIA • As observações em modelos animais com ECN e em culturas de células humano-fetais intestinais, têm sugerido que o feto e o recém-nascido prematuro tem uma  resposta inflamatória excessiva aos estímulos dos microbianos luminais, tais respostas alteraram as barreiras de proteção do intestino. Extensas bases de estudos imunológicos da mucosa intestinal  31,32  indicam que após o início da colonização microbiana pós-natal, o intestino humano adapta-se ao aumento desse estímulo microbiano por meio de modificações na resposta imune inata do epitélio intestinal.

14. FISIOPATOLOGIA • A expressão de receptores toll-like 4 (TLR4) parece ter um aumento em uma linha de células fetais, em comparação com as mesmas células do adulto, 33 e um importante fator de regulação (IkB) para o fator de transcrição nuclear kB (NF-kB), afetam o processo inflamatório.34 Tais diferenças entre o feto e a maturidade intestino pode ser a base para a excessiva e inadequada resposta inflamatória que leva à ECN.

15. FISIOPATOLOGIA • Várias observações clínicas também demonstram que a resposta inflamatória excessiva serve de estímulos para o desenvolvimento da lesão intestinal.35,36  Por exemplo, os níveis séricos de várias citocinas inflamatórias  foram relatadas em níveis elevadas em pacientes prematuros com  ECN em relação aos não prematuros. Entre estes aumentos de citocinas, a interleucina-8, 36 que é produzida por células epiteliais e medeia a migração de neutrófilos para o local da inflamação e sua ativação, pode  causar  necrose e aumento da produção de proteínas de fase aguda no intestino.37

16. FISIOPATOLOGIA COLONIZAÇÃO MICROBIANA • Outra hipótese é o início inapropriado da colonização microbiana em prematuros, sendo um importante fator de risco para a ECN,39  especialmente por que ela não ocorre até pelo menos 8 a 10 dias pós parto, no momento em que as bactérias anaeróbias começam a colonizar o intestino. Além disso,  experimentos mostraram que a ECN não ocorre nos animais livre de germes, 40 e recém-nascidos com ECN freqüentemente têm bacteremia concomitante e endotoxemia.41

17. FISIOPATOLOGIA • A diminuição da diversidade microbiana pode reduzir a resistência da colonização,46 pois essa diversidade protegem o hospedeiro contra patógenos hospitalares adquiridos que podem causar a resposta inflamação intestinal. • Em um modelo de enterócitos humanos cultivados,com bactérias comensais, foi demonstrado que essas células fetais evocam uma resposta inflamatória excessiva em relação com enterócitos maduros

18. FISIOPATOLOGIA • Essa diferença parece ser mediada por uma imaturidade no desenvolvimento na expressão de IkB (a molécula que inibe a  ativação  de citocinas por transcrição fator NF-kB), fornecendo mais evidências que o intestino prematura não está preparado para interagir com a colonização de bactérias no ambiente extra-uterino.34 O excesso de resposta inflamatória imatura associada  com alterações da microbiota intestinais é considerada atualmente a base mais provável para a patogênese da ECN.

19. FISIOPATOLOGIA • O papel da hipóxia-isquemia, antes considerado a ser o principal contribuinte para  necrosante enterocolite, 47,48 foi recentemente questionada. 49 Agora, é  considerada  pouco provável que os grandes eventos hipóxico-isquêmica possam  contribuir substancialmente para a patogênese da ECN. No entanto, a hipóxia e a isquemia podem modular o equilíbrio do tônus microvascular relacionado com a produção relativa de reguladores vasculares como o óxido nítrico e endotelina, o que provavelmente pode desempenhar um papel na cascata de patogenicidade que leva à ECN. 49

20. FISIOPATOLOGIA Outros fatores que contribuem • Apesar da grande preocupação  em neonatologia, a uso de cateteres  umbilicais e nutrição parenteral através de um cateter na artéria umbilical, não aumentam a risco  de  ECN. 50

21. Fatores que atribui uma predisposição a enterocolitenecrosante incluem fatores genéticos e várias características imaturas do intestino fetal, incluindo microbiota alterada, a função de barreira intestinal inadequado, e uma resposta inflamatória excessiva. Estes fatores contribuir para a necrose severa do intestino delgado, que é característica da doença.TLR denota receptores toll-like.

22. Tratamento • Clínico • Descompressão abdominal • Repouso intestinal • Antibióticos intravenosos de amplo espectro • Hiperalimentação intravenosa • Cirúrgico • Colocação de dreno • Laparotomia exploradora com ressecção intestinal e realização de estoma.

23. Tratamento • Cirúrgico • Indicações • Perfuração intestinal • Deterioração clínica ou bioquímica • Choque • Diminuição do número de plaquetas, neutrófilos ou ambos

25. Tratamento • Enterocolite necrosante com perfuração intestinal • Laparotomia x Drenagem peritoneal • Dois estudos multicêntricos 26;27 • Sem resultados significativos entre os procedimentos • Lactentes submetidos a drenagem peritoneal, necessitaram de laparotomia subsequente. 27 • Revisão sistemática 28 • Aumento de mais de 50 % na mortalidade com a realização de drenagem peritoneal • Redução da mortalidade e do comprometimento do desenvolvimento neurológico em lactentes submetidos a laparotomia quando comparados a drenagem peritoneal 29

26. Prevenção (vide tabela a seguir) • Suspensão da nutrição enteral • Antibióticos orais • Leite materno ordenhado • Probióticos • Prebióticos • Fatores de crescimento • Glicocorticóides • Agentes anticitocinas

27. Prevenção • Suspensão da nutrição enteral (prática amplamente utilizada pelo risco da dieta oral associar-se ao aumento da ocorrência de ECN 53).No entanto, a retirada completa da dieta oral pode levar a 53: • Uso prolongado de nutrição parenteral • Atrofia intestinal • Aumento da permeabilidade intestinal • Inflamação intestinal • Sepse tardia O atraso na nutrição enteral pode realmente aumentar a severidade da ECN, caso ela ocorra

28. Prevenção • A amamentação com leite materno ordenhado em pequenas quantidades parece promissor .54-56 • Uso de leite humano mais um fortificante derivado do leite humano, pode resultar na diminuição da incidência. 57

29. Prevenção • Antibióticos • Aminoglicosídeos por via oral • UTIN’s evitam usar, pelo risco de emergência de microorganismos resistentes 58;59 • Uso prolongado de antibióticos intravenosos empíricos aumentam a incidência de ECN 60

30. Prevenção • Probióticos • Promove um decréscimo na incidência de ECN, porém não diminui a mortalidade 64 • Aumento na incidência de sepse, especialmente em lactentes com PN < 750 g 64 • FDA não aprovou o uso para lactentes pré – termos • Antes de serem introduzidos como rotina, são necessários maiores estudos

31. Prevenção • Prebióticos • São nutrientes que promovem o crescimento de microorganismos potencialmente benéficos 66 • Requerem uma colonização inicial apropriada 68 • Restringe o uso em lactentes prematuros de muito baixo peso • Ex: oligossacarídeos ( inulina, galactose, frutose, lactulose) 67 • Alteram a consistência e a frequência das evacuações • Eficácia na prevenção de ECN não é muito clara Receptores toll-like:a expressão destes receptores pode ser crítica na patogênese da ECN. Os RN com ECN tem mais receptores toll-like de superfície. Componentes microbianos específicos que afetam a sinalização destes receptores podem ser efetivos (estudos experimentais).

32. Considerações futuras • Devido a natureza fulminante da ECN, é improvável que novas estratégias terapêuticas proporcionem grandes avanços na redução da morbimortalidade • Medidas preventivas são capazes de alcançar melhores resultados • Critérios diagnósticos devem ser usados de forma coerente, afim de proporcionar melhores estratégias de prevenção e diferenciar a ECN de outras entidades.

33. Considerações futuras • Critérios diagnósticos consistentes também são úteis para avaliar os efeitos das diferentes práticas clínicas entre UTIN’s, para em seguida aplicar as estratégias que foram bem sucedidas • Intervenções preventivas específicas aos RN mais suceptíveis: • Leite da própria mãe e USO DESNECESSÁRIO DE ANTIBIÓTICOS • Depois de décadas de progressos insuficientes na prevenção e tratamento da ECN, agora existem ferramentas que podem levar à erradicação da doença.

41. Do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr. Paulo R. Margotto. Consulte, Aqui e Agora! CLICAR AQUI!

43. Dr. Paulo. R Margotto com seus internos Sérgio, Rodrigo e Alexandre