P ārmantojamās epiģenētiskās iezīmes kā evolūcijas izejmateriāls

1. Pārmantojamāsepiģenētiskās iezīmes kā evolūcijas izejmateriāls Aivars Cīrulis, LU BF 3. kurss

2. Iedzimtībabez DNS? • Tas kļuva skaidrs, kad genomu asociatīvie pētījumi(genome-wide association (GWA) studies) parādīja, ka daudzas cilvēku fenotipiskās iezīmes, kurām ir augsts iedzimtības līmenis (piem., garums vai izplatītas slimības) nevar tikt izskaidrotas ar sastopamajiem ģenētiskajiem variantiem. • Šim saistības trūkumam (DNS sekvences variācijām ar iedzimtību) var būt pāris iemeslu: • Kļūdaiedzimstamībasaprēķinos • Kļūda interpretācijā (ne-ģenētiskā iedzimtībatieksajauktaar tīriemģenētiskiemefektiem) • Ne-ģenētiski pārmantota informācija var parādīties caur pāris savstarpējimijiedarbojošamies mehānismiem, iekļaujot: • Epiģenētiku • Vecāku efektus • Ekoloģisko iedzimtību • Kulturālo iedzimtību

3. Danchin etal., 2011

4. Iedzimstamība un izplestā (ietverošā) iedzimstamība • Iedzimstamība – koeficients pazīmes variācijai, kasģenētiskitieknodota pēcnācējiem. • Izplestā(ietverošā) iedzimstamība – pazīmes variācijas procentuālais lielums, ar kādu tā tiek nodota nākamajām paaudzēm, vienalga, kāds ir pārmantošanas veids. heritability ≤ inclusiveheritability

5. Epiģenētiskās iezīmes • DNS metilācija (visstabilākās, t.sk. pārmantojamas) • Histonu modifikācijas(histonuastuspecifiski aminoskābju atlikumi var tikt acetilēti, metilēti, fosforilēti, ubikvinēti, un sumoilēti) • Eihromatīns-heterohromatīns -------------------------------------------------------------------------- Plašākā nozīmē: Epiģenētika kā process, kas nosaka gēnu ekspresiju. • Iekļauj regulātoros DNS saistītājproteīnus (piem., transkripcijas faktorus), (mazas) RNS (siRNS; lncRNS)molekulas.

7. Tās veido stress un izmaiņas apkārtējā vidē

8. DNS metilācija • Visvairāk pētītā epiģenētiskā iezīme. • DNS metilēšanai pie citozīna 5. oglekļa atoma raksturīga īpašība - samazināt tuvumā izvietotā gēna (-u) aktivitāti. • Nobriedušās somatisko audu šūnās šāda metilēšanavisraksturīgāka sekvencēm CpG. Pieaugušu zīdītāju šūnās vidēji 60% - 90% no visiem CpG motīviem ir metilēti (aktīvu gēnu 5'galā izvietotie CpG sakopojumi, kurus sauc par "CpG saliņām" (CpGislands) parasti nav metilēti).

9. DNS metilācija • Gēnu 5' galā izvietoto CpG bloku metilgrupas traucē transkribcijai nepieciešamo faktoru saistīšanos pie DNS un tādēļ šādi gēni nav aktīvi. • Pastāv arī metil-CpGsaistītājproteīni- tie saistās ar metilētajiemCpGrajoniem un piesaista vēl citus proteīnus, veidojot heterohromatīnu.

10. DNS metilācija • Tā piedalās: šūnu diferenciācijā, genomiskajā imprintingā, X hromosomas inaktivācijā, genoma restrukturēšanā pēc poliploīdijas hibridizācijas rezultātā, silencingtransposableelements, atbildē uz vides stresoriem un uzņēmībā pret kompleksām slimībām. • Fenotipiskā variācija: ziedu formā; augļu pigmentācijā; peles astes formā; ķermeņa izmēros un kažoka krāsā un vairākās pazīmēs, kas diferencē (atšķir) medus bišu karalieni un strādnieces. • Mājas zvirbulis (Passerdomesticus) no Ziemeļamerikas un Āfrikas tika introducēts Eiropā. Eiropas zvirbuļiem ir augstāks DNS metilācijasvariācijas līmenis, salīdzinot ar putniem no to oriģinālās izcelšanās vietas, kas liek domāt, ka DNS metilācija var kompensēt samazināto ģenētisko daudzveidību, ko izraisījusi introducēšana jaunā vidē (dibinātājefekts).

11. Paaudžuepiģenētiskāiedzimstība • Prenetāladzimumšūnu (germlineepigenetic inheritance). DNS epiģenētiskā izmaiņa parādās dzimumšūnās (germline cells) un tādējādi tiek nodotas nākamajām paaudzēm. • Uzpieredzesbalstīta epiģenētiskāiedzimstība.Epiģenētiskās izmaiņas skar vecāka uzvedību tādā pašā veidā, kā tas izveidos tādu pašu epiģenētisko izmaiņu pēcnācējos. Katru paaudzi šī epiģenētiskā iezīme radīsies no jauna (denovo). For example, in laboratory rats there is transgenerational continuity in individual differences in postnatal maternal pup licking. This inheritance depends on maternal licking-induced epigenetic changes in offspring neural circuits, which alter adult maternal behaviour of offspring. This effect may persist over many generations. However, if maternal behaviour is altered by changes in the quality of the environment (for example, stress or social isolation), there may be an interruption of the transgenerationalcontinuity. This possibility to lose epigenetic marks and revert to the ancestral phenotype when environmental conditions change constitutes a major difference between genetic and epigenetic inheritance that has major implications for adaptation.

13. Researchers have found that rats raised by stressed mothers that neglected and physically abused their offspring showed specific epigenetic modifications to their DNA. The abused mice grew up to be poor mothers, and appeared to pass down these changes to their offspring. • Previous research has shown that bad rat mothering can be passed down through this kind of DNA modification–but those changes are thought to be triggered specifically by maternal behavior. In the new study, researchers also had healthy mothers raise the offspring of stressed mothers, and found that the problems were only partially fixed. That suggests that the changes “were not due to their neonatal experience,” says David Sweatt, a neuroscientist at the University of Alabama at Birmingham, who oversaw the study. “It was something that was already there when they were born.”

14. Pieredze, paaudžu epiģenētiskāiedzimstība un atmiņas spējas. • Studyshows: mice genetically engineered to have memory problems were raised in an enriched environment–given toys, exercise, and social interaction–for two weeks during adolescence. The animals’ memory improved–an unsurprising finding, given that enrichment has been previously shown to boost brain function. The mice were then returned to normal conditions, where they grew up and had offspring. This next generation of mice also had better memory, despite having the genetic defect and never having been exposed to the enriched environment. • The researchers also looked at a molecular correlate of memory called long-term potentiation, or LTP, a mechanism that strengthens connections between neurons. Environmental enrichment fixed faulty LTP in mice with the genetic defect; the fixed LTP was then passed on to their offspring. The findings held true even when pups were raised by memory-deficient mice that had never had the benefits of toys and social interaction. When you look at offspring, they still have the defect in the protein, but they also have normal LTP.

15. Genomiskaisimprintings • Process, kad epiģenētiskās iezīmes tiek pārmantotas paaudzēs, kad noteikti gēni tiek ekspresēti specifiskā kāda vecāka manierē, no kura šis gēns nāca. Tādā veidā imprintētie gēni tiek ekspresēti no alēlēm, kas ir mantotas no viena no vecākiem, līdz ar to pazaudējot diploīdijas priekšrocības. • Atrasts kukaiņos, zīdītājos un ziedaugos. • Cilvēka15. hromosomas fragments – ekspresējas tikaino tēvamantotiegēni.

16. Citi paaudžu epiģenētiskās iedzimtības procesi • Cieša mijiedarbība starp transponējošajiem elementiem un DNS metilāciju. Transponējošā elementa ietekme uz tuvumā esošā gēna ekspresiju ir atkarīga no šī elementa metilācijas pakāpes. For example, the expression of the agouti gene in the agouti viable yellow (Avy) mouse varies depending on the extent of DNA methylation in the intracisternal A particle (IAP) retrotransposon inserted upstream of the agouti gene. Accordingly, the coat colour of Avy mice ranges from pure yellow (hypomethylation of the Avy IAP) to pseudoagouti brown (hypermethylation of the Avy IAP), and this epigenetic variation is inherited by offspring. • Prioni. Tie ir patogēni, kas izraisaproteīnu nepareizu foldingu. Tie noved pie jaunu īpašību iegūšanas, kas tiek nodotas nākamajām paaudzēm. – Evolucionārā nozīme un mehānismi vēl jāpēta.

17. Lamarkisma atgriešanās? • DNS metilācijas dažādību imprintētajos gēnos un transponējošajos elementos var veidot gan abiotoskie, gan biotiskie faktori. • Thus, transgenerational epigenetic inheritance has a “deliciously Lamarckian flavour” that contrasts strikingly with the usual vision of inheritance.

18. Epigenetic modifications of gene expression levels can be inherited during both mitosis (that is, during development) and through transgenerational epigenetic inheritance (across generations). • Mitotic epigenetic inheritance results from the transmission of epigenetic marks (for example, involving the methylation pattern of some genes) from parent to descendant cells. It allows cell differentiation without changes in the DNA sequence. • Transgenerationalepigenetic inheritance leads to the inheritance of epigenetic marks across generations. Although a small proportion of epigenetic marks seems to be transmitted to offspring in multicellular organisms, the transmission of epigenetic alterations of gene expression across generations has been demonstrated in numerous eukaryotes. Only transgenerational epigenetic inheritance can affect inclusive heritability.

19. Epiģenētika un cilvēka evolūcija • Shulha et al., 2012 salīdzināja specifisku histonu modifikācijas izplatību cilvēka, šimpanzes un makaka DNS, ņemtā no prefrontālās garozas (smadzeņu reģiona, kas cieši tiek asociēts ar primātu smadzeņu evolūciju) neironiem, un atrada 471 sekvenci ar cilvēkam specifisko modifikācijas pazīmi. • Hernando-Herraezet al., 2013, salīdzinot CpG metilācijuvisosaugstāko pērtiķu (šimpanzes, bonobo, gorillas un orangutāna) genomos,konstatēja, ka 800 gēniem ievērojami ir mainījušās metilācijas iezīmes, kur 170 gēni ir ar cilvēkam raksturīgo metilācijas iezīmi. Kā arī šī zinātnieku grupa atrada 184 gēnus, kas ir identiski starp cilvēkiem un šimpanzēm proteīnu līmenī, bet kuriem ir ievērojamas atšķirības epiģenētiskajās iezīmēs starp šīm abām sugām.

20. Epiģenētika un domestikācija

21. Epiģenētika, seno gēnu ekspresija un atavismi • Cilvēks un aste. Wnt-3a • Vista un zobi. Gēnu komplekts ir, bet netiek ekspresēts.

22. Nobeigums… • Dabiskajās populācijās ir konstatēta liela epiģenētiskā daudzveidība. • Pētījumi liecina, ka dabiskā izlase var darboties tieši un netieši uz epiģenētiskajām variācijām, potenciāli rezultējoties evolucionārajā diverģencē un adaptācijā. • Kopumā, epiģenētika ir paplidus dabiskās variācijas avots, kasvar būt svarīgs mazu populāciju izdzīvošanai, kuras nav ģenētiski daudzveidīgas un/vai okupē fragmentētu teritoriju. • Selektīvas epiģenētiskās variācijas var palīdzēt ģenētiski «novājinātām» populācijām adaptēties, līdz kamēr uzkrāsies labvēlīgas ģenētiskās mutācijas. • metilētā citozīna deaminēšana uz timīnu

23. X hromosomasinaktivācija

26. AssistantProfessorUrbanFribergUppsalaUniversity, Sweden • Dzimumatšķirības • Ģenētiskie konflikti

27. Epiģenētika un smadzeņu dzimumdiferenciācija(homoseksualitātes piemērs) Hipotēze Rice, W. R., Friberg, U., Gavrilets, S. (2012). Homosexuality as a consequence of epigenetically canalized sexual development. The Quarterly Review of Biology, 87, 343-368.

30. Arnqvist, G., Edvardsson, M., Friberg, U., Nilsson, T. (2000). Sexual conflict promotes speciation in insects. Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 97, 10460-10464.

35. Izmantotā literatūra • Adams, J., Shaw, K. (2008). Atavism: embryology, development and evolution. Nature Education, 1(1). • Danchin, É.,Charmantier, A.,Champagne, F. A.,Mesoudi, A.,Pujol, B.,Blanchet, S. (2011). Beyond DNA: integrating inclusive inheritance into an extended theory of evolution. Nature Reviews Genetics, 12, 475-486. • Flatscher, R., Frajman, B., Sch¨onswetter, P., Paun, O. (2012). Environmental Heterogeneity and Phenotypic Divergence: Can Heritable Epigenetic Variation Aid Speciation? Genetics Research International, 1-9. • Hernando-Herraez, I., Prado-Martinez, J., Garg, P., Fernandez-Callejo, M., Heyn, H., Hvilsom, C.,… Marques-Bonet, T. (2013). Dynamics of DNA MethylationinRecentHumanandGreat Ape Evolution. PLoSGenetics, 9(9): e1003763. • Keverne, E. B., Curley, J. P. (2008). Epigenetics, brainevolutionandbehaviour. FrontiersinNeuroendocrinology, 29, 398-412.

36. Lazdiņš, M. (2013). Eksperimenta metodes bioloģijā. Genomika. Latvijas Universitāte, lekciju materiāli. • Pennisi, E. (2013). LongNoncodingRNAsMayAlterChromosome's 3D Structure. Science, 340, 910. • Saetre, P., Lindberg, J., Leonard, J. A., Olsson, K., Pettersson, U., Ellegren, H.,... Jazin, E. (2004). Fromwildwolf to domestic dog: geneexpressionchangesinthebrain. MolecularBrainResearch, 126, 198–206. • Schrey, A. W., Richards, C. L., Meller, V., Sollars, V., Ruden, D. M. (2012). TheRoleof Epigenetics inEvolution: TheExtendedSynthesis. GeneticsResearchInternational, 1-3. • Shulha, H. P., Crisci, J. L., Reshetov, D., Tushir, J. S., Cheung, I., Bharadwaj, R.,… Akbarian, S. (2012). Human-SpecificHistoneMethylationSignaturesatTranscription Start SitesinPrefrontalNeurons. PLoSBiology,10(11): e1001427. • Uppsala University, Evolutionary Biology Centre. (2013). Friberg Lab –Publications. WWW document: http://www.ebc.uu.se/Research/IEG/evbiol/research/Friberg/publications/. Date visited 4December2013.