Adrenergní + cholinergní receptory

1. Adrenergní + cholinergníreceptory Jan Doul Zuzana Charvátová

2. Autonomní nervový systém eferentní část - 2 sériově uspořádané neurony - chem.přenos na druhý (postgangliový neuron) ve vegetativních gangliích • Sympatikus (systém thorakolumbální) - Ganglia paravertebrálně • Parasympatikus (systém kraniosakrální) - Ganglia u cílových orgánů http://absolventi.gymcheb.cz/2006/lepreno/soustava/obrazky.html

3. Autonomní nervový systém • Pregangliovýmediátor: ACETYLCHOLIN • Postgangliovémediátory sympatiku: NORADRENALIN ADRENALIN DOPAMIN • Postgangliovýmediátor parasympatiku: ACETYLCHOLIN Ach Ach NA, A, Do Ach

4. Dělení buněčných receptorů • Intracelulární(steroidní, retinoidní, transkripční faktory, solubilníguanylát-cykláza) • Membránové • Receptory spřažené s iontovým kanálem („ionotropní“) (NMDA, AMPA, Kainate, GABA-A, Glycin, Nikotinový Ach., 5-HT3) • Receptory spřažené s enzymem („metabotropní“) • Receptory spřažené s enzymem přímo (Inzulin, růstové faktory, membránová guanylát-cykláza) • Receptory spřažené s enzymem přes G-Protein • Monomerní(MAPK) • Trimerní(5HT (-3), AT, Adrenergní, Adenosin, Bradykinin, Dopamin, ET, GABA-B, Glukagon, Histamin, Melatonin, MetabotropníGlutamátové receptory, Muskarinové AchR, NPY, Somatostatin, Vasopresin) • Dráha AC-cAMP-PKA • Dráha PLC-Ca2+-DAG • Inhibiční G-Protein

5. Dělení adrenergních receptorů • Obvyklé dělení (klinické): Receptorové třídy Receptorové podtypy α α1 α2 β β1 β2 • Skutečné dělení: α1 - α1Aα1Bα1D α2 - α2Aα2Bα2C β - β1 β2 β3 Všechny adrenergní receptory jsou „metabotropní“ spřažené s heterotrimerním G-proteinem Důležitý význam: Stejná třída má stejný mechanismus účinku

6. Receptory: aktivace a efektory Aktivátor Efektor α1 Noradrenalin>Adrenalin>Isoprenalin Aktivace Fosfolipázy C (PLC) α2 Adrenalin>Noradrenalin>Isoprenalin Inhibice Adenylcyklázy (↓cAMP) β1 Isoprenalin>Adrenalin=Noradrenalin Aktivace Adenylcyklázy (↑cAMP) β2 Isoprenalin>Adrenalin>>Noradrenalin Aktivace Adenylcyklázy (↑cAMP) β3 Isoprenalin=Noradrenalin>Adrenalin Aktivace Adenylcyklázy (↑cAMP)

7. Přehled aktivit ligandů • Noradrenalin α1α2 β1β2 • Adrenalin α1α2β1 β2 • Isoprenalinα1 α2 β1 β2 • Dobutaminα1α2 β1β2 • Salbutamolα1 α2 β1 β2

8. http://www.cybermedicine2000.com/pharmacology2000/Autonomics/Adrenergics1/Adrenergic-35.htmhttp://www.cybermedicine2000.com/pharmacology2000/Autonomics/Adrenergics1/Adrenergic-35.htm

9. α1 • Receptor spřažený s heterotrimerním G proteinem • Vazba GTP výměnou za GDP • Disociace podjednotekα a βγ • Podjednotkaα aktivuje Phospholipázu C (PLC) • PLC hydrolyzuje PIP2 (Phosphatidylinositolbisfosfát) na IP3 (Inositoltrifosfát) a DAG (Diacylglycerol) • IP3 se váže na receptory na ER a uvolňuje Ca2+ • Ca2+ a DAG aktivují specifické PKC (Proteinkinázy C) • Ca2+ se váže na Calmodulin a následně aktivuje CamK (Calmodulinem aktivované kinázy) http://www.j-circ.or.jp/english/sessions/reports/64th-ss/dorn.htm http://www.pancreapedia.org/pathways/ca2%20-calmodulin-cam-kinases

10. α1funkce • Vazokonstrikce (většina orgánů – kůže, GIT, ledvina etc.) • Kontrakce jiných hladkých svalů (bronchioly, sphincteruretry, uterus, vasdeferens, mydriáza, musculusarrector pili) • Aktivace potních žláz • Metabolické efekty (glykogenolýza a glukoneogeneze z tukové tkáně) • Resorpce Na+ z ledvin • Léčiva: Agonisté (NA/A – oběhová podpora, reuptake inhibitory – antidepresiva (Reboxetin, Bupropion, Mianserin), iMAO – Moclobemid, dekongestiva – Nafazolin, drogy - Kokain) Blokátory (Prazosin, Doxazosin, Tamsulosin – antihypertenziva, benigní hyperplazie prostaty; Phenoxybenzamin – feochromocytom)

11. α2 • Receptor spřažený s inhibičnímheterotrimerním G proteinem • Asociace a inaktivace adenylcyklázy • Pokles cAMP • Pokles aktivity všech drah závislých na cAMP (PKA, dráhy independetní na PKA) - na PKA je závislá např. glykogenolýza • Přímé ovlivnění iontových kanálů přes G-protein -aktivace K+ -inhibice Ca2+ http://sakmarlab.org/Tools/HTS/Figure3.html

12. α2 funkce • Pre- a postsynaptická inhibice uvolňování neurotransmiterů (noradrenalin, acetylcholin) • Řada dalších efektů (vazokonstrikce, inhibice motility GIT, inhibice lipolýzy, inhibice inzulinu a uvolnění glukagonu, agregace destiček) • Léčiva: Agonisté (centrálně působící antihypertenziva – Methyldopa, Clonidin) Blokátory (antidepresiva NaSSa – Mianserin, Mirtazapin; Yohimbin – erektilní dysfunkce)

13. β • Receptor spřažený s aktivačnímheterotrimerním G proteinem • Vazba GTP, disociace podjednotek • Aktivace adenycyklázy, tvorba cAMP • cAMP aktivuje PKA (Proteinkinázu A) • cAMP působí také na PKA nezávislými mechanismy (EPAC-Rap2B-MAPK) • PKA aktivuje odbourávání glykogenu • PKA aktivuje transkripční faktor CREB http://sakmarlab.org/Tools/HTS/Figure3.html

14. β - funkce • β1 – kardiální (+inotropní, +chronotropní, +dromotropní) - zvyšuje sekreci reninu a ghrelinu • β2 - relaxace hladké svaloviny (bronchy, GIT, tokolýza, detruzor) - vazodilatace arterií - glykogenolýza a glukoneogeneze - uvolnění inzulinu - blokáda uvolnění histaminu - ovlivnění kosterních svalů (↑hmoty, třes) • β3 – lipolýza v tukové tkáni

15. β - léčiva • β1 agonisté: Dobutamin, Dopamin – oběhová podpora • β1blokátory: - ICHS, arytmie, glaukom, hypertenze, feochromocytom - Neselektivní: Propranolol - Neselektivní s VSA: Pindolol - β1 selektivní: Metoprolol, Betaxolol, Atenolol - β1 selektivní s VSA: Celiprolol, Acebutolol - β kombinované s α: Labetalol, Carvediol • β2 agonisté: Salbutamol, Salmeterol, Indacaterol – bronchodilatancia • β2blokátory: Butaxamin (bez klinického využití) • β3 agonisté: Pouze experimentálně (redukce hmotnosti) • β3blokátory: Bez využití

16. upraveno z Lincová, Farghalietal. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007

17. upraveno z Lincová, Farghalietal. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007

18. Acetylcholin (Ach) syntéza Ach hydrolýza Ach • cholinergní: • všechna pregangliová vlákna sympatiku i parasympatiku • postgangliová vlákna parasympatiku • somatická motorická vlákna inervující příčně pruhované svaly • uvolňování adrenalinu z dřeně nadledvin • cholinergní mediace v CNS heterogenita účinků Ach je odrazem heterogenity tkáňových cholinergních receptorů

19. převzato z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38

20. cholinergní receptory muskarinové nikotinové NN = neuronální - přenos z pregangliového vlákna na postgangliové S i PS NM = muskulární - přenos z motorického nervu na nervosvalové ploténce M - přenos z postgangliového vlákna na efektor parasympatiku M1-5 metabotropní - spřažené s enzymem přes G proteiny ionotropní

21. Nikotinovéreceptory:NM, NN Iontové kanály řízené ligandy 5 podjednotek - generovány z 16 známých podjednotek (16 genů) α1-9, β2-5, γ, δ, ε homomerické nebo heteromerické vazné místo pro Ach na podjednotceα

22. Muskarinovéreceptory: M1 – M5 receptory spřažené s G proteinem

23. Receptor Lokalizace Odpověď Muskarinové receptory M1 Tvorba IP3 a DAG, zvýšení intracelulárního vápníku Neurony CNS, postgangliové neurony, některá presynaptickámísta M2 Otevření draslíkových kanálů, inhibice adenylylcyklázy Myokard, hladká svalovina, některá presynaptická místa Exokrinní žlázy, cévy (hladká svalovina a endotel) Tvorba IP3 a DAG, zvýšení intracelulárního vápníku M3

24. upraveno z Silbernagl, Lang: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001

25. upraveno z Silbernagl, Lang: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001

26. upraveno z Lincová, Farghalietal. Základní a aplikovaná farmakologie, Galén 2007 acetylcholin nikotin acetylcholin, metacholin, muskarin, pilokarpin fysostigmin, organofosfáty myorelaxancia ganglioplegika atropin, ipratropium, tropikamid

27. Účinky, které jsou vyvolány obsazením a aktivací M receptorů (obecně)

28. převzato a upraveno z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38

29. převzato a upraveno z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38 • depolarizující - sukcinylcholin • nedepolarizující - kurareformní l.

30. upraveno z Silbernagl, Lang: Atlas patofyziologie člověka, Grada 2001 ↓tvorba nebo uvolňování Ach botulismus kompetitivní blok – Ach se nemůže navázet – myorela- xancia při CA depolarizační blok- dlouhodobá depolarizace ploténky

31. převzato z mefanet-motol.cuni.cz/download.php?fid=38