1 / 36

Regulačné lymfocyty v patogenéze a terapii sclerosis multiplex

Regulačné lymfocyty v patogenéze a terapii sclerosis multiplex. M ilan Buc Imunologický ústav LFUK, Bratislava. Biologická úloha imunitného systému. Obrana pred večne sa meniacim svetom mikroorganizmov a potenciálne rakovinotvornými bunkami

merry
Télécharger la présentation

Regulačné lymfocyty v patogenéze a terapii sclerosis multiplex

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Regulačné lymfocyty v patogenéze a terapii sclerosis multiplex MilanBuc Imunologický ústav LFUK, Bratislava

  2. Biologická úloha imunitného systému • Obrana pred večne sa meniacim svetom mikroorganizmov a potenciálne rakovinotvornými bunkami • Udržanie tolerancie na vlastné antigény: - centrálna: delécia autoreaktívnych T-lymfocytov v týmuse - periférna: regulačné T-lymfocyty

  3. Regulačné T-lymfocyty (Treg) Prirodzené (nTreg) Samostatná populácia buniek, kt. sa diferencuje v týmuse Indukované(iTreg) Nepredstavujú samostatnú populáciu buniek, vznikajú až počas imunitnej odpovede Cell 2008; 133: 775-87

  4. Charakteristika nTreg-lymfocytov Diferencujú sa v týmuse pri rozpoznávaní vlastných antigénov prezentovaných HLA- molekulami Principiálny transkripčný faktor: FOXP3 Znaky: CD4, CD25, GITR, CTLA-4, CD62L, IL-7R±, NRP-1+++ Nature Rev Immunol 2012; 12: 157-67

  5. Indukované regulačné T-lymfocyty (iTreg) Diferencujú sa z naivných CD4+ T-lymfocytov počas imunitnej odpovede Vznikajú najmä v slizničných priestoroch, ale napr. aj v CNS pri zápale (EAE, SM) Znaky:ako pri nTreg + NRP-1+ Nature Rev Immunol 2011; 11: 119-30

  6. Funkcia lymfocytov nTreg a iTreg Potláčať aktivitu buniek imunitného systému: • nTreg: autoreaktívnych, t. j. tých, ktoré unikli svojej delécii v týmuse, napr. tých, kt. rozpoznávajú MBP • iTreg: tých, ktoré vznikli počas IO na antigén, napr. na komenzálne baktérie, ktoré máme v čreve • nTreg a iTreg sa nezastupujú, ale dopĺňajú svoju aktivitu

  7. Mechanizmus supresívneho pôsobenia Priamou interakciou, t. j. Tregvs. T-ly, TregvsB-Ly, Tregvs. APC, .... Prostredníctvom syntézy imuno-supresívnych cytokínov

  8. nTreg a iTreg sú fyzicky rozdielne populácie Deficiencia nTreg: mutácia FOXP3-génu = IPEX. Je to systémová autoimunitná choroba s postihnutím početných orgánov. Deficiencia iTreg: nijaká systémová choroba, ale indukcia zápalu: - GIT = kolitída - respiračný trakt = asthma bronchiale

  9. Mutácia FOXP3-génu = IPEX(immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy) FOXP3: (Xp11.23-13.3) Prejavy: T1 DM (80 %), tyreoiditída, Crohnova ch., hepatitída, infekcie, atopická dermatitída, hemolyt. anémia a iné Choroba je nezlučiteľná so životom

  10. Úloha Treg-lymfocytov v rozvoji autoimunitných chorôb Vychádzajúc z indukcie autoimunitných procesov pre mutáciu v FOXP3-géne predpokladalo sa, že porucha funkcie či nedostatok nTreg-lymfocytov sa bude podieľať na imunopatologických procesoch„bežných“ autoimunitných chorôb. Tento predpoklad sa potvrdil. nTreg-lymf. sa môžu podieľať na vývoji autoimunitných chorôb tým, že chýbajú, ich funkcia je znížená alebo efektorové T-lymfocyty na ich pôsobenie neodpovedajú.

  11. Teff Treg Fyziologická IO SLE Nedostatok Treg T1 DM, RA Nedostatočná funkcia Treg

  12. Úloha Treg-lymfocytov pri SM Pri SM: nedostatočná funkcia Treg-buniek Prečo? – genetická predispozícia k chorobe Na periférii aktivované (vírusmi?) autoreaktívne T-lymfocyty prechádzajú do CNS a rozvíjajú imunopatologický proces

  13. J ClinInv 2012; 122: 1180

  14. SM je choroba, na ktorej patogenéze sa zúčastňujú TH1 a TH17-lymfocyty IL-12 IL-4 TH0 IL-1 IL-6 TH1 TH2 • IL-2 • IFN-g • IL-4 • IL-5 • IL-13 TH17 IL-17 IL-21 IL-22 B Makrofág Ne TNF

  15. Odraz poznatkov o imunopatogenéze v liečbe SM Aké máme možnosti na terapeutický zásah?

  16. Možnosti imunoterapie SM • Zníženie počtu T-lymfocytov na periférii: Alemtuzumab • Brániť indukcii a proliferácii autoreaktívnych T-lymfocytov: IFN-β a GA • Zabrániť prechodu autoreaktívnych T-lymfocytov do CNS: Natalizumab

  17. Možnosti imunoterapie SM • Indukovať vznik NK-buniek, ktoré následne zabíjajú autoreaktívne T-lymfocyty: Daclizumab • Prerušiť aktiváciu autoreaktívnych T-lymfocytov

  18. Na to, aby sa naivný TH-lymfocyt aktivoval, musí kooperovať s bunkou prezentujúcou antigén

  19. B-lymfocyt je nielen bunka, ktorá zodpovedá za syntézu protilátok B-lymfocyty dokážu prezentovať antigény a aktivovať T-lymfocyty Sú dôležité najmä v začiatkoch IO kedy je antigénu ešte málo Znížením počtu B-lymf. možno utlmiť IO Nature Rev Immunol

  20. Anti-CD20 mAb v liečbe au. procesov • Vyvinuli sa mAb, ktoré rozpoznávajú CD20 na povrchu B-lymfocytov a pomocou komplementu alebo aktiváciou K-buniek ich likvidujú: rituximab, ocrelizumab a ofatimumab • Následne sa znižuje možnosť interakcie B-lymfocytov s autoreaktívnymi T-lymfocytmi • Súčasne dochádza k vzniku a expanzii Treg-lymfocytov čím sa autoimunitný proces ďalej tlmí

  21. CurrOpinImmunol CD20 je charakteristická molekula B-lymfocytov, ktorá sa nachádza prakticky v membránach buniek počas celej doby ich diferenciácie

  22. Deplécia B-lymfocytov v inhibícii autoimunitných procesov Nature Rev Immunol 2010; 10: 236

  23. Anti-CD20 mAb a NMO Rituximab sa osvedčil pri zvládaní neuromyelitisoptica(NMO), pri ktorej významnú úlohu hrajú B-lymfocyty produkujúce anti-aquaporínové protilátky. Môže sa kombinovať aj s mitoxantrónom, pretože tento preferenčne tiež pôsobí na B-lymfocyty.

  24. Využitie IFN- v liečbe SM IFN-I (, , ) IFN-II () IFN-III (1, 2, 3) IFN IFN- je základným liekom pri zvládaní SM. Jeho imuno-modulačné vlastnosti sú dobre známe a najnovšie k nim pribudlo aj jeho pozitívne pôsobenie na Treg-lymfocyty.

  25. IFN- vmembránach DC zvyšuje ligand pre GITR (GITRL) Interakcia medzi GITR na Treg a GITRL na DC podmieni v Treg-lymfocytoch prenos stimulačného signálu, ktorý spôsobí, že Treg-lymfocyty začnú proliferovať a tým zvyšovať svoje počty a následne aj svoju tlmivú aktivitu.

  26. Glatiraméracetát (Copaxone) GA je syntetický polypeptid, ktorý pôsobí blokádou žliabku HLA-II molekúl, ktoré prezentujú patognomickýpeptid

  27. Glatiraméracetát a Treg-lymfocyty GA zlepšuje aj imunosupresívne pôsobenie regulačných T-lymfocytov a to zvyšovaním expresieko-inhibičných molekúl TIGIT a Tim-3, ktoré sú u pacientov so SM v membránach Treg-lymfocytov znížené

  28. Treg-lymfocyty a natalizumab, resp. fingoliomod • Natalizumab neovplyvňuje funkciu a počty Treg-lymfocytov • Naopak Fingolimod zvyšuje počty a aktivitu Treg

  29. Zvýšenie aktivity Treg-lymfocytov Je možnosť aj indukcie a expanzie vlastných Treg-lymfocytov pacienta in vitro a následné ich spätné podanie. Úspešne odskúšané pri: - liečbe EAE indukovanej podaním MOG - pri zvládaní GvHD u ľudí

  30. Malé zamyslenie na záver V ostatnej dobe pribudlo množstvo poznatkov o jednotlivých imunopatologických procesoch pri SM. Našli odraz aj v lepšej terapii, ale stále nemáme odpoveď, ktoré (laboratórne) ukazovatele by nám mali naznačiť aký typ liečby máme použiť, resp. kedy zameniť jeden typ liečby za druhý.

  31. Čo môže poskytnúť súčasná laboratórna imunológia klinickej praxi? Určovanie jednotlivých subpopulácií T-lymfocytov na základe ich rozdielnych membránových znakov asi nemá veľký zmyseluž aj na základe najnovších poznatkov, o ich veľkej plasticite, schopnosti rediferenciácie sa jednej subpopulácie na druhú.

  32. Čo môže poskytnúť súčasná laboratórna imunológia klinickej praxi? V súčasti je snáď ešte najlepšie dať vyšetriť cytokínový profil lymfocytov –ak je posunutý v smere prozápalových cytokínov (IL-17, IFN-, TNF a i.) a v neprospech protizápalových (IL-10, IL-4, TGF- a i.), zrejme bude patologický proces intenzívnejšía liečba je asi menej úspešná.

  33. Čo môže poskytnúť súčasná laboratórna imunológia klinickej praxi? Podobný zmysel má aj sledovanie hladín adhezívnych a ko-inhibičných molekúl (VLA-4, LFA-1, VCAM-1, CTLA-4, Tim-3) a niektorých chemokínov (RANTES, MIP-1). Napr. ak úspešne liečime pacienta IFN-, hladiny jeho adhezívnych molekúl v periférnej krvi stúpajú a v membránach lymfocytov klesajú; hladiny uvedených chemokínov tiež klesajú.

  34. Malé zamyslenie na záver Ako liečiť, kedy terapiu meniť, či použiť kombináciu liečiv zostáva zatiaľ vždy na rozhodnutí lekára a to už aj vzhľadom k tomu, že SM tiež nie je jednotná choroba, ale má svoje odtiene, podmienené prevahou jedných alebo druhých imunopatologických procesov, ktoré u každého pacienta rozdielne dominujú. Samozrejme teoretický výskum bude lekárom v ich rozhodovaní pomáhať a to tým viac, čím budeme lepšie poznať podstatu týchto procesov a ich vzájomnú prepojenosť.

  35. Pár slov na záver Dúfajme, že pri niektorom z našich budúcich stretnutí si opäť povieme na akej úrovni je aktuálny stav poznatkov Ďakujem za pozornosť

More Related