Zelltod

1. Zelltod Vorlesung Pathologie I (4)

2. Zelltod • Irreversibles Endstadium einer Zellschädigung • - hypoxische, toxische, physikalische, • immunologische, traumatische oder • mikrobielle Ursachen • Physiologisch im Rahmen der Embryonal- • entwicklung und des Gewebeumsatzes • Zwei Formen • - Nekrose • - Apoptose

3. Zelltod „Unfall“ „Suizid“ „Mord“ Onkose (Zellschwellung) Apoptose (Zellschrumpfung) Nekrose

4. Nekrose • Durch Hypoxie/Anoxie und zytotoxische Prozesse • hervorgerufener intravitaler Zelltod. • Der postmortale Zelltod wird als Autolyse bezeichnet. • Koagulationsnekrose • - Koagulation von Proteinen durch Denaturierung • Kolliquationsnekose • - Lyse von Proteinen mit Verflüssigung • Verkäsende Nekrose • - Mischform aus Koagulations- und Kolliquationsnekrose • Fibrinoide Nekrose • Fettgewebsnekrose

5. Hypoxie Drosselung der ATP-abhängigen Ionenpumpen Austritt von Ca2+-Ionen aus Mitochondrien und ER mit Aktivierung von ATPasen, Lipasen, Proteasen etc. Erhöhte Permeabilität der Zellmembranen Denaturierung zellulärer Proteine Abbau von Proteinen durch eigene Enzyme Onkose/Nekrose

6. Normaler Kern Kernpyknose Wandhyper- Karyorrhexis Karyolyse chromasie

7. Koagulationsnekrose • Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren • Proteine während des intravitalen Prozesses • koaguliert sind • Längere Zeit erkennbare Zell- und Gewebekonturen • Der Nukleus zeigt eine Kariolyse • Aufgrund der Freilegung basischer Strukturen bei • der Denaturierung von Proteinen, färbt sich • das Zytoplasma intensiv eosiniphil

8. Kolliquationsnekrose • Besteht aus abgestorbenen Zellen, deren Proteine • durch Proteasen verflüssigt worden sind • Gewebe- und Zellkonturen sind aufgehoben • Entstehung von zystischen Hohlräumen • Der Kern zeigt eine basophile Pyknose, gefolgt • von einer Kariorrhexis • Entsteht bei Hypoxie fettreicher Gewebe • Bakterientoxine bewirken meist eine • Kolliquationsnekrose

9. Abszess • Ansammlung von Eiter in einem zystischen • Hohlraum, der sich auf dem Boden einer • Kolliquationsnekrose gebildet hat • Eiter entspricht lytisch-nekrotisch einge- • schmolzenen Gewebe- und Zelltrümmern • Am häufigsten durch Staphylokokkus aureus • verursacht

10. Phlegmone • Breite Ausbreitung einer akuten Entzündung • im Gewebe • Diffuse Infiltration von neutrophilen • Granulozyten ohne Gewebezerstörung • Meist durch Streptococcus Typ A verursacht

11. Verkäsende Nekrose • Mischform zwischen Koagulations- und • Kolliquationsnekrose • Enthält reichlich Glykolipide aus den Zell- • membranen von Bakterien • Die verkäsende Nekrose kann sich ausbreiten, • da Makrophagen während der Phago- • zytose selber zugrunde gehen können

12. Fibrinoide Nekrose • Fragmentation von kollagenen und elastischen • Fasern • Einlagerung der Bruchstücke in Zelldetritus, • Serumbestandteile und Fibrin • Intensive Rotfärbung in der HE-Färbung • Die fibrinoide Nekrose findet sich • - immunologische bedingt • - bei peptischen Ulzera

13. Fettgewebsnekrose • Enzymatisch bedingte Nekrose des Fettgewebes • durch Lipasen • Dabei werden Triglyzeride zu Fettsäuren und • Glyzerin hydrolisiert • Die freien Fettsäuren regieren mit Ca2+, Mg2+ • und Na+ unter Bildung von Seifen • Histologisch nur mehr schattenhaft erkennbares • Fettgewebe mit Einlagerung basophilen Materials • Ursachen der Fettgewebsnekrose • - akute Pankreatitis • - Traumen des Fettgewebes

14. Wie kann die Ausbreitung einer Nekrose • verhindert werden? • Intrazellulär durch Aktivierung von • Autophagosomen • Durch vermehrte Synthese von Proteinen mit • Ca2+-Ionen Bildungskapazität • Verschluss von „gap junctions“ • Demarkierung der Nekrose durch Fibrin in • der Randzone • Phagozytose nekrotischer Zellen durch • neutrophile Granulozyten und Makrophagen

15. Was entsteht aus nekrotischem Gewebe? • Anhäufung von Ca2+-Ionen mit zunehmender • Verkalkung der Nekrose • Aus Zellmembranen freigesetztes Cholesterin • kristallisiert aus; Entstehung von Cholesterin- • granulomen • Vollständige Resorption nekrotischer Zellen • mit Reparatur des Gewebedefekts • Sekundäre bakterielle Infizierung mit Ausweitung • der Nekrose

16. Apoptose – der programmierte Zelltod • Physiologischer Prozess in der Embryonal- • entwicklung, der Involution und dem • Gewebeumsatz • Sie tritt aber auch bei vielen pathologischen • Prozessen auf - Eliminierung infizierter Zellen • - Autoimmunerkrankungen • - degenerativen Erkrankungen • - Tumorentstehung/-progression • Sie induziert keine immunologische Reaktion • des Organismus

17. Apoptose – der programmierte Zelltod • Aufbrechen der DNS des Zellkerns • zwischen den Nukleosomen • Fragmente von 185-200bp oder Vielfaches • Fragmentierung erfolgt durch Aktivierung • einer Endonuklease (via Ca2+-Ionen) • Dadurch kann die Apoptose auch durch • Hemmung der Proteinsynthese • unterbunden werden

18. Zell- schädigung Wachstums- stimulus Nekrose Apoptose Mitose

19. Funktion der Apoptose • Möglicherweise kommt die Zelle durch • Selbstzerstörung ihrer DNS einem • Transfer geschädigter/irregulärer • genetischer Informationen in andere • Zellen zuvor • Die Apoptose stellt einen extrem konser- • vierten Prozess dar, was ihre große • Bedeutung in der Morphogenese • und der Sicherung der gesunden • Gewebe unterstreicht

20. Apoptose • Zugrundegehen einzelner Zellen • im vitalen Zellverband. • Involution (physiologisch) • Zytokinwirkung • Immunologische Reaktion • Zell- und Gewebeerneuerung • in Tumoren • Therapien (Bestrahlung, Chemo- • therapie) • Die Zelle zerfällt in Zelltrümmer (apoptotic bodies) und • wird danach von den umliegenden Zellen phagozytiert. • Da die Zellmembran um die Zelltrümmer intakt bleibt, • werden keine intrazellulären Substanzen freigesetzt • (keine Entzündungsreaktion!)

21. Apoptose • Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von • Zellproliferation und -elimination bei • dem Erhalt der Organgröße • beim Erwachsenen • der Organentwicklung • (Form, Funktion, und • Größe im Embryo) • der physiologischen Atrophie • und Involution

22. 4 Phasen der Apoptose 1) Aggregation des „Todes- signal-Komplexes“ - FasL-FasR od. TNFR-1 - FADD 2) Schädigung der Mito- chondrien unter Austritt von Cytochrom C 3) Aktivierung von intra- zellulären Proteasen und Nukleasen, enzymatischer Lyse der DNS und wich- tiger zellulärer Proteine 4) Phagozytose der Apoptose- Körper

23. Apoptose-auslösende Faktoren Auslösendes Signal Beispiel Apoptose Wirkung auf Hormone Glukokortikoide + Lymphozyten Erythropoetin - Vorläuferzellen d. Erythropoese Östrogenentzug + Mammainvolution Testosteronentzug + Prostatainvolution Viren HIV-Infektion + Helfer-T-Lymphoz. Zytokine TNF + Endothelzellen Interleukin-2-Entzug + Lymphozyten Wachstumsfaktoren Nerve-GF-Entzug + Neuronen Gene fas-Gendefekt - Lymphozyten (maligne Lymphome) Toxische Stoffe Nicotin - Neuronen (Tumorentstehung; Chemoresistenz) Stimulation des FasR + Lymphozyten Ionisierende Strahlen +

24. Gen-Steuerung der Apoptose • Apoptose ist der Antagonist der Proliferation • Steuerung durch bax und p53-Gene sowie die • bcl-2-Genfamilie • Bcl-2 wirkt anti-apoptotisch • Bax-Protein bildet mit bcl-2-Protein Heterodimere, • daher ist zur Hemmung/Einleitung der • Apoptose das Verhältnis Bax/Bcl-2 entscheidend • Weitere Apoptosehemmer • - Hitzeschockproteine • - Gen zur Aktivitätshemmung des Apaf-1-Proteins

25. Tumorprogression als Folge von Proliferation und Apoptose Einflussfaktor Proliferation Apoptose Tumor- verhalten Aktivierung von Onkogenen intensiviert - Progression Aktivierung der bcl-2-Gen-Familie - gehemmt Progression Aktivierung des p53-Gens gehemmt intensiviert Regression Aktivierung des bax-Gens - intensiviert Regression Aktivierung eines Tumornekrosefaktors - intensiviert Regression Methylierung eines unbekannten Gens mit Einfluss auf die Expression von Apaf-1-Protein - gehemmt Progression