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支气管哮喘 Bronchial asthma

支气管哮喘 Bronchial asthma. 上海交通大学医学院附属仁济医院 郭 胤 仕. 定 义. 是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、 T 淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组份（ cellular elements ）参与的气道慢性变应性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和 / 或清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解 。. 流行病学.

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支气管哮喘 Bronchial asthma

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Presentation Transcript

  1. 支气管哮喘 Bronchial asthma 上海交通大学医学院附属仁济医院 郭 胤 仕

  2. 定 义 是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组份（cellular elements）参与的气道慢性变应性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和/或清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。

  3. 流行病学 • 全球约有3亿患者；各国患病率1%~18%不等。欧美发达国家7%~8%。发达国家高于发展中国家，城市高于农村，男女比例基本相等，40%有家族史。一般儿童>成人，超过50％于12岁前发病。每年死亡人数约25万，医疗负担占全球1％。 • 我国患病率1%~4%，西藏最低，华南最高，儿童约4％；现病患者约2千万。

  4. 主要发病机制 • 变态反应 • 气道慢性炎症 • 神经机制 ——气道高反应性

  5. 一、变态反应 • 速发型哮喘反应 （IAR: immediate asthmatic reaction） • 迟发型哮喘反应 （LAR: late asthmatic reaction ） • 双相型哮喘反应 （DAR: diphase asthmatic reaction ）

  6. 速发型哮喘反应（IAR） • 在吸入变应原的同时立即发生反应，15~30分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正常。介导IAR的主要细胞是肥大细胞、嗜碱性粒细胞。 • 变应原→机体→APC摄取→传递信息T细胞→Th2分化→ Th2型细胞因子分泌→介导B细胞合成→特异性IgE→与效应细胞表面的IgE受体结合

  7. 速发型哮喘反应（IAR） • 变应原→再次进入机体→Ag-FcεR1-IgE→效应细胞合成并释放炎症介质→平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管通透性增加、炎性细胞浸润 介质

  8. 迟发型哮喘反应（LAR） • 约6小时左右开始，持续时间长，可达数 天，临床症状重，肺功能损害严重。 机制： • 变应原→机体→…→特异性IgE→ sIgE与FcεR2结合→产生介质→ 慢性持续性炎症反应

  9. 双相型哮喘反应（DAR） • IAR+LAR

  10. 二、气道慢性炎症 • 炎症细胞 • 炎症介质 • 细胞因子 • 炎症细胞、炎症介质、细胞因子间的相互作用

  11. 1、炎症细胞（包括一些结构细胞） • 嗜碱性粒细胞/肥大细胞 • 嗜酸性粒细胞 • T细胞（Th1/Th2; Treg） • 中性粒细胞 • 巨噬细胞 • 上皮细胞 • 内皮细胞

  12. 2、炎症介质 • 快速释放性介质：组胺、嗜酸性粒细胞 趋化因子（ECF-A）、中性粒细胞趋化因子（NCF-A） • 继发产生性（缓慢释放性）介质：PGs（前列腺素）、LTs（白三烯）、PAF（血小板活化因子）、TX（血栓素）、嗜酸性粒细胞胞浆蛋白

  13. 3、细胞因子 • 内皮素1（ET-1） • 生长因子：TGF- β、bFGF • 粘附分子（adhesion molecules, AMs） • 白细胞介素：IL- 4,5,12,13 …

  14. 炎症细胞、炎症介质、细胞因子间的相互作用

  15. 炎症细胞 • 嗜酸性粒细胞——是气道慢性炎症的主要作用细胞。可产生多种毒性蛋白及炎性介质： • 主要碱基蛋白MBP • 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白ECP • 嗜酸性粒细胞过氧化酶EPO • 嗜酸性粒细胞神经毒素EDN • PAF • LTC4

  16. 炎症介质 约有50余种炎症介质参与哮喘发病，主要有： • 组胺 • ECFA(嗜酸性粒细胞趋化因子A)→嗜酸粒趋化。 • LTB4→中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、 单核细胞聚集。

  17. 细胞因子 有至少20余种细胞因子参与，主要有： • IL-4： IL-4主要由Th2细胞产生，对人B细胞、T细胞、巨噬细胞、肥大细胞和其它血液前体细胞有促进生长及分化的多向性作用，在诱导B淋巴细胞合成免疫球蛋白，尤其是IgE同型转换中起关键作用，可抑制Th1型细胞产生IFN-γ，促进IL-6、IFN-α的合成及气管内嗜酸性粒细胞、淋巴细胞的浸润，因此与支气管哮喘的发作、慢性气道炎症的产生和维持有密切关系。

  18. IL-5 • IL-5可促进嗜酸粒细胞骨髓终末分化，通过抑制嗜酸粒细胞的凋亡延长成熟嗜酸粒细胞的生存。可上调嗜酸粒细胞对上皮细胞的粘附作用，进一步增加嗜酸粒细胞的浸润，从而增加嗜酸粒细胞的细胞毒性和炎性介质释放。已经证实糖皮质激素的重要作用之一是抑制IL-5基因表达，抑制IL-5的产生，进而抑制嗜酸粒细胞功能，控制哮喘病人的症状。

  19. 气道炎症 正常人 哮喘病人 充血 肿胀 狭窄

  20. 炎症过程 上皮脱落 粘液腺增生 粘液栓 基底膜增厚 水肿 中性粒细胞嗜酸性细胞浸润 平滑肌肥大及收缩 Barnes PJ

  21. 哮喘的本质 健康人的气道 哮喘病人的气道 肺泡隔 炎症，水肿 粘液，血浆渗出 平滑肌 平滑肌收缩 上皮脱落，受损 上皮 Barns PJ

  22. 三、神经机制 • 胆碱能神经：M1、M3功能亢进，M2功能低下。 • 肾上腺素能神经：β肾上腺素能神经受体尤其是β2受体功能低下。α受体功能增强。 • NANC（非肾上腺素能非胆碱能）神经： 舒张介质(如NO)减少，收缩介质（如P物质）增加 P物质受体功能增强、VIP（血管活性肽）受体功能不足

  23. 其它发病机制 1、遗传：多基因遗传。遗传度约70%~80%。约2/3的患者有家族史。 2、环境因素—激发因素： • 特异性和非特异性吸入物：如尘螨、花粉、动物毛屑、昆虫蛋白（蟑螂）等。 • 感染因素：如细菌、病毒、寄生虫。

  24. 食物：如鱼虾。 药物：主要有解热镇痛药（如阿司匹林）、β受体阻滞剂（如心得安）、含碘造影剂。 运动：运动性哮喘。 胃食管反流： 鼻及鼻窦病变： 心理因素： 妊娠： 其他：如气候。

  25. 气道高反应性（airway hyperresponsiveness, AHR） • 概念：气道对各种刺激出现过强或过早的收缩反应。气道炎症是AHR的重要基础。 • AHR为哮喘患者的共同病理生理特征，但AHR并非都是哮喘。 • 有家族倾向，受遗传因素的影响。 • 长期吸烟、病毒感染、COPD、吸入臭氧等。

  26. 病 理 • 大体：支气管壁增厚、粘膜肿胀充血、粘液栓形成。 • 镜下： • （1）气道上皮下肥大细胞、肺泡巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸润。 • （2）粘膜下组织水肿、纤毛上皮剥离，杯状细胞增殖，分泌物增多。 • （3）晚期：平滑肌增厚，上皮下纤维化，致气道重构。

  27. 临床表现 • 症状：反复发作性的喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽，常在夜间和/或清晨发作或加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。 • 体征：发作时在双肺可闻及散在弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。但在轻度或非常严重的哮喘，哮鸣音可无。严重发作者可有心率增快、奇脉、矛盾呼吸运动、发绀。

  28. 实验室检查 • 血常规 一般无明显变化，合并细菌感染时可有中性粒细胞增高。

  29. 实验室检查 • 痰液检查： • 涂片可见较多嗜酸性粒细胞、尖棱结晶、粘液栓、透明哮喘珠； • ECP • ……

  30. 实验室检查 • 肺功能测定： • 呼气流速指标均下降：FEV1、FEV1/FVC%、MMER、PEF。 • 残气增加 • 舒张试验阳性：FEV1增加≥15%，且绝对增加值>200ml。 • 支气管激发试验阳性：FEV1或PEF下降≥20%。

  31. 实验室检查 • 胸部X线 • 缓解期无明显异常 • 发作期呈过度充气状态

  32. 实验室检查 • 血气分析： • 低氧血症 • PaCO2增高或降低 • 酸碱平衡失调 • 电解质紊乱

  33. 实验室检查 • 特异性变应原检测 • 皮试 • sIgE检测 • 激发试验

  34. 诊断标准 1、反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 4、除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷或咳嗽。 5、临床表现不典型者应至少具备以下一项试验阳性：

  35. 诊断标准 (续) （1）支气管激发试验或运动激发试验阳性。 （2）支气管舒张试验阳性：FEV1增加>15%，且FEV1增加绝对值>200ml。 （3）最大呼气流量（PEF）日变异率或昼夜变异率≥20%。 • 符合1-4或4、5两项者，可以诊断。

  36. 鉴别诊断 1、心源性哮喘 2、喘息性慢性支气管炎：实质是慢支合并哮喘。 3、肺癌 4、变态反应性肺浸润

  37. 分 期 • 急性发作期 Exacerbation：是指喘息、气急、胸闷、咳嗽等症状突然发生，或原有症状加剧，常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征，常因接触变应原等刺激物或治疗不当等所致。其程度轻重不一，病情加重可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内危及生命。体检时多可在双肺闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音并伴呼气相延长，肺功能测定呈阻塞性通气功能障碍。 • 慢性持续期 Persistent：是指在相当长的一段时间内，每周均不同频度和/或不同程度地出现症状。 • 缓解期Catabasis：系指经过治疗或未经治疗，症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上。

  38. 病情评价 ——未治疗前病情严重程度的分级

  39. 未治疗前病情严重程度的分级

  40. Asthma Control or Uncontrol Global Initiative for Asthma

  41. 哮喘治疗期间病情严重程度的分级

  42. 哮喘急性发作时病情严重程度的分级

  43. 并发症 1、气胸、纵隔气肿 2、肺不张 3、慢支、肺气肿、肺心病 4、支气管扩张症 5、间质性肺炎、肺纤维化

  44. 治 疗

  45. 治 疗 目 标 • 有效控制哮喘症状至最轻，乃至无任何症状，包括夜间无症状。 • 防止哮喘加重，使哮喘发作次数减至最少，甚至不发作。 • 避免所用药物的不良反应。 • 保持正常活动的能力。 • 尽可能使肺功能维持在接近正常水平。 • 防止不可逆气流受限。 • 防止哮喘死亡，降低病死率。

  46. 哮喘患者的阶梯式治疗

  47. 哮喘患者长期治疗方案的选择

  48. 哮喘长期治疗 - 分级方案 四 级 适级开始治疗哮喘控制至少 3个月降级治疗 降 级 治 疗 严 重 持 续 三 级 二 级 中 度 持 续 一 级 轻 度 持 续 间 歇 发 作 Global Initiative for Asthma

  49. Treatment Steps for Achieving Control Step 1: As-needed reliever medication Step 2: Reliever medication plus a single controller. Step 3: Reliever medication plus one or two controllers. Step 4: Reliever medication plus two or more controllers. Step 5: Reliever medication plus additional controller options.

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