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基础兽医学教研室

第四章 毒性作用机理及影响毒性作用的因素. 基础兽医学教研室. 第四章 毒性作用机理及影响毒性作用的因素. 第一节 毒性作用机理 第二节 外来化学物毒性作用的影响因素. where there is a will, there is a way. 复习思考题. 名词： 贮存库 靶器官（组织） 毒物在体内贮存的贮存库有哪些？. 光触媒 [Photocatalyst] 是 一种以纳米级二氧化钛为代表的具有光催化功 能的 光半导体材料的总称，是当前国际上治理室内环境污染的最理想材料。.

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Presentation Transcript

  1. 第四章 毒性作用机理及影响毒性作用的因素 基础兽医学教研室

  2. 第四章 毒性作用机理及影响毒性作用的因素 第一节 毒性作用机理 第二节 外来化学物毒性作用的影响因素

  3. where there is a will, there is a way 复习思考题 • 名词： 贮存库 靶器官（组织） • 毒物在体内贮存的贮存库有哪些？

  4. 光触媒[Photocatalyst]是 一种以纳米级二氧化钛为代表的具有光催化功能的光半导体材料的总称，是当前国际上治理室内环境污染的最理想材料。 •     光触媒在光的照射下，会产生类似光合作用的光催化反应，产生出氧化能力极强的自由氢氧基和活性氧，具有很强的光氧化还原功能，可氧化分解各种有机化合物和部分无机物，能破坏细菌的细胞膜和固化病毒的蛋白质，可杀灭细菌和分解有机污染物，把有机污染物分解成无污染的水（H2O）和二氧化碳（CO2），因而具有极强的杀菌、除臭、防霉、防污自洁、净化空气功能。同时，二氧化钛本身无毒无害，已广泛用于食品、医药、化妆品等各种领域。   

  5. 第一节 毒性作用机理 • 器官系统水平 • 细胞、亚细胞水平 • 分子水平

  6. 慢性肉芽肿 先天性胸腺发育不全 链霉素 胸腺发育不全症(Nezelof综合征) 共济失调性毛细血管扩张症 K：Wiskott-Aldrich综合征即伴湿疹和血小板减少的免疫缺陷病 选择性免疫缺陷病 器官系统水平 • 神经系统 • 心血管系统 • 造血系统 • 化学系统 • 免疫系统 • 肝 • 肾 • 皮肤

  7. 细胞、亚细胞水平 • 器官细胞 • 细胞器

  8. 分子水平 一、化学毒物对生物膜的损害作用 二、化学毒物与细胞大分子的共价结合 三、化学毒物对细胞钙稳态的影响 四、化学毒物对酶系统的干扰作用 111 111

  9. 一、化学毒物对生物膜的损害作用 （一）化学毒物对生物膜结构的损伤作用 1、对膜蛋白的损伤 膜蛋白是自由基攻击的重要靶分子。 2、对膜脂质的影响 可使膜脂质组成改变、膜结构的性质改变、过氧化等 3、对膜糖的影响

  10. （二）化学毒物对生物膜功能的损伤作用 1、对膜通透性的影响 细胞内pH和离子组成发生改变 2、对膜流动性的影响 物质运输等 铅流动性↓ 3、对膜电荷的影响 正电荷 负电荷 11

  11. 什么是DNA加合物、 蛋白质加合物 二、化学毒物与细胞大分子的共价结合 （一）化学毒物或代谢产物与核酸的共价结合 • 加合物：※ 活性化学毒物与细胞大分子之间 通过共价键形成的稳定复合物。 • DNA加合物的生物效应※ 细胞毒性 改变蛋白质-DNA相互作用 致突变作用 活化癌基团

  12. 提 示 • 与DNA发生共价结合的化学物， 有的以氧自由基形式攻击 核酸， 使DNA链断裂和碱基修饰。 • 碱基受损在毒理学具有重要意义， 如， DNA分子中鸟嘌呤碱基 是化学致癌物攻击的主要部位。

  13. （二）化学毒物或代谢产物与蛋白质的共价结合（二）化学毒物或代谢产物与蛋白质的共价结合 生物学效应 1、组织细胞毒性与坏死 2、免疫反应 3、致癌作用 4、其他 血红蛋白的“自杀毁灭”(suicide destruction) 抑制酶的活性中心 有机磷农药 （三）化学毒物或代谢产物与脂质的共价结合 有机氟

  14. 三、化学毒物对细胞钙稳态的影响 Ca2+-ATP酶（钙泵）功能是什么？ [Ca2+ ] ↑→细胞损伤和死亡 四、化学毒物对酶系统的干扰作用 （一）酶的诱导 多环烃 （二）酶的抑制 汞 砷

  15. 第二节 影响外来化学物毒性作用的因素 一、外来化学物方面的因素 二、动物机体方面的因素 三、环境因素 四、毒物的联合作用 11

  16. 一、外来化学物方面的因素 (一) 化学结构 1.以直链饱和烃为例， 这类脂肪族化学物为非电解质化学物，其毒性为具有麻醉作用。 2.有机磷化学物 均有亲电子的磷，它以共价键与乙酰胆碱酯酶结合。3.化学结构的改变 对机体有何毒性？

  17. (二) 理化性质 1.脂水分配系数 （油水分配系数，P） ※ 是指化学物在脂(油)相和水相的溶解分配率。 化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关， 如：水溶性大毒性大， 脂溶性高易蓄积于脂肪，易侵害视神经系统。

  18. 2.电离度（ionization） 弱碱性毒物在酸性环境或弱酸性毒物在弱碱性环境中，部分解离，不易重吸收，易经肾排泄，毒性较小。

  19. 3.挥发性（volatility）和蒸气压（vapor tension） 凡是化学物在常温下容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经呼吸道吸收。 4.分散度 粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。 颗粒小，分散度越大，表面积越大，生物活性也越强。 (三) 外来化学物的纯度 杂质可能增强、减弱、改变原化学物毒性。

  20. （四）接触途径和媒介 1.接触途径 按照下列顺序接触化学物，同一化学物毒性依次↓ iv  ih>ip  im  sc>po>经皮涂布 2.溶剂（impregnant/menstruum/solvent）和助溶剂 3.化学物的稀释度 4.交叉接触 经皮肤接触 经呼吸道接触 5.接触时间和次数

  21. 二、动物机体方面的因素 (一) 种属、品 系 不同物种、品系的动物： 代谢转化方式和转化速率的差异。 同一物种动物，品系不同， 遗传、生理学上的差异。 (二) 个体因素 1.性别与年龄 2.机体因素 营养状况 病理状态

  22. 三、环境因素 1.气温(air temperature/lapse rate) 37～40℃ 2.光（light） 3.季节（season） 4. 管理因素（management）

  23. 四、毒物的联合作用 （一）联合作用（koinonia）的概念 ※ 毒理学把两种或两种以上的外来化学物 对机体的交互作用称为联合作用。

  24. 1、 相加作用 （addition effect）1+1=2 2、 协同作用（synergistic effect）1+1>2 3、 颉颃作用（antagonistic action）1+1<2 4、独立作用（independent action） 1+1≠2 （二）联合作用的类型：

  25. （三）联合作用机理 1、化学毒物间发生生理生化反应 2、与特定受体结合 3、某种化学毒物改变另一种化学毒物的生物转化 酶的抑制剂 ：CO、CCl4、氯乙烯、7,8-苯并黄酮 酶的诱导剂：苯巴比妥、DDT、苯并吡、地塞米松

  26. （四）联合作用的评定 1、联合系数法 ※ （1）计算混合物的预期LD50值 a b n 1 + + +… + = 1 混合物的预期LD50 A的LD50 B的LD50 N的LD50 （2）计算联合作用系数K K = 预期LD50/实测LD50 （3）评定K > 2.5 协同作用 K = 0.4～2.5 相加作用 K < 0.4 颉颃作用

  27. 2、等效应线图法 （课后自学）

  28. Summarization& exercises 1.简述毒物作用分子水平的机理。 2.名词解释： 自由基、 加合物、 脂水分配系数、 毒物的联合作用 3.毒物的联合作用有几种类型？ 4.如何应用联合系数法进行联合作用的评定？

  29. The end Thanks

  30. 自由基(游离基,free radical) 概念： ※ 能独立存在的含一个或一个以上不成对电子的 任何分子或离子。 关于自由基 自由基—万病之源。 为了健康，为了美丽，为了青春—远离自由基 http://hi.baidu.com/nutr114/blog/item/9baef7956865164fd1135eac.html 体内自由基增多的原因 ①生活没有规律；经常熬夜，缺乏睡眠；暴饮暴食、饮食不平衡。②经常遭受不良精神刺激，工作紧张，精神压力过大。③内分泌紊乱，雌激素水平下降。④过量的紫外线照射。⑤抗氧化酶和抗氧化剂水平下降。 （氧）自由基 膜蛋白 膜蛋白氧化修饰 生物损伤 + 其 他 自 由 基

  31. 血红蛋白的“自杀性毁灭” 六六六、雌激素、苯巴比妥、氯丙嗪、苯妥英钠等，特别是酒精易引起本病急性发作。 化学毒物的活性代谢产物 血 红 蛋 白 卟啉症 共价结合 细胞色素P-450 + 血红蛋白生物合成障碍

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