Perspectives on Regulation of Biopharmaceuticals (Cell and tissue engineered products, and in vitro diagnostics using r

1. Perspectives on Regulation of Biopharmaceuticals (Cell and tissue engineered products, and in vitro diagnostics using recombinant technology) Sue Nie Park, Ph. D. Director of Blood Products Division Biologics Evaluation Department(B.E.D.) Korea Food and Drug Administration(KFDA) suenie@kfda.go.kr March 22, 2005

2. Outline • Mission Statement of Biologics Eval. Dept. • Approval Status in Biotechnological Products • Brief Overview Regulations • Brief Case Study(I) : TEMPS • Brief Case Study (II) : IVDs • Challenges

3. Biologics Evaluation Department Biologics Standardization Division Vaccines Division Biotechnological Products Division Blood Products Division Biologics Evaluation Division , Blood Products, In Vitro Diagnostics & Tissue Engineered Products , , Recombinant Products, Cell & Gene Therapy Products Bacterial & Viral Vaccine Safety and Efficacy Evaluation National Standards, LIMS & GTN , , Organization Structure

4. Mission Statement • Scientific review and enact specifications for IND and NDA of biological & biotechnological products ▶ Vaccine, Recombinant products, Monoclonal antibody therapeutics, Blood products, Cell & gene therapy, TEMPs, In vitro diagnostics, Biochip, Artificial Blood etc • Lot release for biologics • Prepare notification and guidelines, etc • Advice to pharmaceutical safety bureau on technical matter • Establish the national standards • Researches for scientific evaluation of B.P.

5. Blood Derivatives Vaccines Blood Components (혈액관리법 개정) Monoclonal Antibodies Biotech DerivedTherapeutics WholeBlood SomaticCell & GeneTherapy TEMPS Tissues (인체조직안전및관리등에 관한 법률) Xenotransplantation Biological & Biotechnological Products

6. Classification of Biological and Biotechnological Products 1. Blood Products, Vaccines, Monoclonal antibody products, Recombinant DNA products 2. Gene therapy • Viral vector : retrovirus, adenovirus, lentivirus etc. • Nonviral vector : plasmid, oligonucleotide etc. • 유전자조작된 세포- ex vivo유전자치료 3. Cell therapy • Dentritic cell, bone cell, fat cell, skin cell, stem cell etc.

7. 4. Xenotransplantation • 동물유래의 생 세포, 조직, 장기 또는 ex vivo에서 살아있는 동물의 생 세포, 조직, 장기와 접촉한 사람의 세포, 조직 장기 등 5. Tissue engineered products • Skin, Bone, Catilage, Cornea, Tendon, Ligament etc 6. Microarray Chip • DNA Chip, Protein Chip, Lab on a Chip etc.

8. Biotechnological drugs are • High value-added products ( EPO 1g → $670,000) • High growing and promising in the future • Environment friendly industry

9. 국내 바이오벤처 설문조사(’03) ○ 실시기관 : 식약청, 보건산업진흥원 ○ 실시대상 : 바이오벤처기업, 제약업계 등 516개소 ○ 실시결과 1. 연구 및 첨단기술관련 인력부족 2. 허가심사 규정, 절차의 어려움 : 개별품목 특성이 강한 BT 평가관련 규정이 포괄적 : 개별제품별 기준 및 가이드라인 제시 필요 3. 제품화에 필요한 시험자료 부족 4. ICH, WHO 등 국제조화

10. Risks of Biologics & Biotech. Products • Possibility of the contamination of unknown infectious agents • High risk of infectious contaminants for materials derived from many and unspecified human or animals • Difficulty in complete clearance of infectious contaminants in some cases

11. KFDA’s role in development in biologics & biotech. drugs 세포은행 (Cell Bank) 제조 발효공정 및 정제공정 개발 (실험실 규모) 생물, 생명공학의약품 후보물질 발굴 기초연구 바이러스 제거검증에 관한 연구 단클론항체의 경우 조직 교차반응성 안전성시험 급성세포독성 필수동물시험 시험공장규모 (Pilot Scale)로 제조 마스터 세포은행 (MCB) 제조용 세포은행 (WCB) 원료 (Bulk) 제 품 (Final Product) 재조합단백질 특성결정 광범위한 특성결정 특성결정 제조조건초과증식세포 (EPC/PPCB) 안전성시험 주요 바이러스 제거검증 연구 임상시험용 허가신청 (IND Submission) 광범위한 바이러스제거 검증 연구 안전성시험 임상시험용 Lot Phase I Phase II Phase III 준비단계 건강한지원자를 대상으로 안전성을 입증하기 위한 소폭 용량결정 시험(ADME) 소규모 환자를 대상으로 한 초기 유효성·안전성 시험 광범위한 EPC/PPCB 특성결정 제조공정 검증 Phase III 제품허가신청 (NDA) Marketing Authorization 특정환자군에 대하여 유효성·안전성을 입증하기 위한 대규모 연구

12. Preclinical test (GLP) Clinical Trial (GCP) Scientific Review Marketing Authorization 선도물질개발 HTS  Phase I 신약 후보물질 개발 • 부작용 보고 • 불량의약품 보고 • 약사 감시 • 무작위 샘플검사 Phase II Preclinical test Phase III 신약후보물질 개량 Long term toxicity test Phase IV 5 yrs 2 yr 3.5yr 1.5 yr 시판허가 IND NDA KFDA Manufacturer KFDA + Manufacturer

13. Investigational New Drug (IND) Application Process ? • Pre-IND Meeting • IND preparation and submission • IND Authorization or Clinical Hold • Phase I • Phase II • Phase III • Phase IV 의약품임상시험계획승인지침(식약청 고시 2002-65)

14. PreIND Meeting • 상담 40일전에 서면 요청 • 상담결과는 상담요청일 50일이내에 서면으로 통보 • 상담일 이전에 신청자와 수시 면담 • 제출자료 - 독성, 효력, 약리자료 등 - 제품의 특성 규명자료(원료약품및그분량, 효능효과, 용법용량, 제조방법 등) 등

15. IND 제출자료 전임상자료, 제품 개요 및 임상시험계획서 제조 및 품질관리에 필요한 시설 및 기구 자사 기준및시험방법에 관한 자료 처리기한 : 30일

16. IND 승인 • Clinical Hold • Unreasonable and significant risk • Inadequate expertise of the clinical investigators • Insufficient information to assess risk • Investigator brochure is misleading, erroneous or materially incomplete

17. Product Development Continuum Product Characterization Full Characterization Phase I Phase III Phase II Full GMP Product Manufacture Phase II Phase III Phase I

18. 연번 제품명 (antibody) 성분명 Antibody type 항원 (antigen) 제조사 적응증 1 리오프로 (Reopro) 압식시맙 (abxicimab) chimeric Fab frament mab 7E3 - human 혈소판 GPIIb/IIIa receptor 한국릴리(주) (Centocor) 경피적 관동맥 혈관 확장술 시술중에 고위험군 환자들의 허혈성 심합병증을 예방하기 위하여 아스피린 및 헤파린의 보조요법-(희귀의약품) 2 제나팍스 (Zenapax) 다클리주맙 (daclizumab) humanized IL2 R-α 로슈 신장 이식 거부(희귀의약품) 3 맙테라주 (미국에서는 Rituxan) 리툭시맙 (rituximab) chimeric CD20 로슈 비호지킨 림프종 4 씨뮬렉트 (Simulect) 바실릭시맙 (Basiliximab) chimeric IL2 R-α 노바티스 신장이식 거부(희귀의약품) 5 허셉틴 (Herceptin) 트라스투주맙 (trastuzumab) Humanized HER-2 로슈 전이성 유방암(희귀의약품) 6 레미케이드 (Remicade) 인플릭시맙 (infliximab) chimeric TNF-α 쉐링푸라우 (Centocor) 크론병-(희귀의약품) 7 시나지스주 (Synagis) 팔리비주맙 (palivizumab) Humanized RSV 한국애보트 (MedImmune) RSV 감염(희귀의약품) 8 휴미라주 (humira) 아달리무맙 (adalimumab) recombinant human IgG1 mab TNF-α 한국애보트 류마티스성 관절염(임상시험진행중) 9 마일로타그주 (Mylotarg) 겜투주맵 오조가마이신 (gemtuzumab ozogamicin) Humanized CD33 한국와이어스 재발성 CD33 양성의 급성 골수성 백혈병 (희귀의약품) 10 얼비툭스 (ebitux) 세툭시맘 (certuximab) chimeric EGFR 머크코리아 대장암, 두경부암, 비소세포폐암(임상시험진행중) 11 아바스틴 (avastin) 베바시주맙 (bevacizumab) Humanized VEGF 로슈 Solid tumor (NDA신청중) 12 랍티바 (raptiva) 에팔리주맙 (efalizumab) Humanized CD11a 한국세로노 (제넨텍) 중증 판상 건성(희귀의약품) Monoclonal Antibody

19. Recombinant Proteins • 정의 : 유전자조작기술을 이용하여 제조되는 펩타이드 또는 단백질 등 • 최초허가년도 B형 간염백신(1987) • Hormones(Growth hormone, insulin, calcitonin, FSH) • Cytokines(Interferons, interleukins, EPO, CSF, EGF, FGF, neurotropic factors) • Clotting factors(Factor VIII, factor IX) • Vaccines(Hepatitis B vaccines)

20. 1 EPO α 엘지생명과학 동아제약 씨제이 만성 신부전 환자의 빈혈 등 EPO β 중외(일본 쮸가이) 만성 신부전 환자의 빈혈 등 2 G-CSF 제일기린 동아제약 제일제당 녹십자 항암화학요법후 호중구 감소증 3 소마트로핀 한국릴리 한국화이자 한국세로노 노보노디스크 엘지생명과학 소아의 성장부전 4 IFN 한국로슈 C형 간염 PEG-IFN 한국로슈 쉐링프라우코리아 C형 간염 5 IL-2(알데스류킨) 협진(수입사) 18세 이상의 전이성 신장세포암(희귀) ※ 국내개발중인 IL-2 있음(임상시험진행중) 6 IL-11(오프레베킨) 한국와이어스 심한 혈소판 감소증의 위험이 높은 비골수성 암환자에 있어서 골수억제성 화학요법에 따른 심한 혈소판 감소증의 예방 및 혈소판 수혈의 대체 - 고용량 항암화학요법후 혈소판 감소증의 예방- ( 희귀) 7 EGF (재조합인간상피세포) 대웅제약 당뇨병성 궤양- (희귀) 8 GM-CSF 엘지생명과학 항암화학요법에 의한 호중구 감소 Recombinant Protein

21. 9 혈액응고인자 Ⅶa 노보노디스크 혈액응고인자(FⅧ 또는 FⅨ)에 대한 항체를 가진 혈우병 환자에 사용 10 IFN-β 한국쉐링 다발성 경화증 ※ 국내개발중인 IFN-β 있음(임상시험진행중) 11 IFN-β 1b 한국세로노 다발성 경화증 12 베카플러민 한국얀센 당뇨병성 족부궤양 13 레피루딘 한독약품 정맥내 투여등 비경구적 항혈전요법을 필요로 하는 혈전색 전질환및 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증(Heparin- associated thrombocytopenia type II)을 나타내는 환자의 항응고 치료. 14 레피루딘 한독약품 정맥내 투여등 비경구적 항혈전요법을 필요로 하는 혈전색 전질환및 제2형 헤파린기인성 혈소판감소증(Heparin- associated thrombocytopenia type II)을 나타내는 환자의 항응고 치료. 15 Regular 인슐린 한국릴리 Type 1 및 Type II 당뇨병 ※종근당이 개발한 국내 regular 인슐린있음 16 NPH 인슐린 한국릴리 Type 1 및 Type II 당뇨병 17 인슐린글라진 한독아벤티스파마 Type 1 및 Type II 당뇨병 18 인슐린아스파트 노보노디스크 Type 1 및 Type II 당뇨병 19 인슐린라이스프로 한국릴리 Type 1 및 Type II 당뇨병

22. Cell Therapy

23. Gene Therapy

24. Vaccines

26. In vitro Diagnostics <2001-2003. Blood products division> • Tumor marker(27) CEA(12), CEA/AFP(1), 방광암(1), HCCR-1(1), AFP(12) Infectious disease(28) Anti-HBV(2), Anti-HCV(14), Syphilis(5), Malaria(3), SARS(1), TB(1), H. Pyroli(2), • Miscellaneous(37) 자가면역 질환(34) , 혈변(2), AST(1),

27. Regulation of Biologics & Biotech. Products • 생물학적제제등 허가및심사에관한규정 (KFDA Notification No 2003-26, 2003. 5) • 의약품등 기준 및 시험방법 심사의뢰서 심사규정(KFDA Notification No 2003-60, 2003. 12)

28. Brief Case Study(I) : TEMPS

29. Definition • 생물학적제제등 허가및심사에관한규정 (KFDA Notification No 2003-26, 2003. 5) 중 13. 세포치료제 • 의약품등 기준및시험방법심사의뢰서심사규정 식약청고시 제2003-60호 (2003. 12. 22) 5. 세포치료제를 따름 • “세포치료제(Cell Therapy Products)”라 함은 세포와 조직의 기능을 복원시키기 위하여 살아있는 자가(autologous), 동종(allogenic), 또는 이종(xenogenic) 세포를 체외에서 증식 선별하거나 여타한 방법으로 세포의 생물학적 특성을 변화시키는 등의 일련의 행위를 통하여 치료, 진단 및 예방의 목적으로 사용되는 의약품

30. 본 규정은 1998년 3월 FDA에서 발행한 『Guidance for Human Somatic Cell Therapy and Gene Therapy』와 유사 • Somatic Cell Therapy Definition: "administration to humans of autologous, allogeneic, or xenogeneic livingcells which have been manipulated or processed ex vivo"

31. What are some challenges to manufacturing cell therapy ? • Patient specific lots • One dose or one patient with multiple doses with limited product for testing • Need to prevent product mix-ups • Maintaining function and viability • Manufacture, testing, storage, and administration need to preserve cell viability and function • Reproducibility/Consistency of product lots • Bioassay variability and starting material variability contribute to challenge • No terminal sterilization

32. 기준 및 심사의뢰서 작성규정 • 의약품등 기준및시험방법심사의뢰서심사규정 식약청고시 제2003-60호 (2003. 12. 22) • 제출자료 1. 세포채취(Collection of cells) : 종류, 공여자 선택기준, 조직 타이핑, 채취과정, 운반 등 2. 세포배양 : 품질관리과정, 세포배양 배지, 외래성미생물부정시험, 세포확인 물질의 특성규명, 세포배양 주기 등 3. 세포은행과정 : 세포 기원, 특성, 세포은행 유효기간, 해동세포 시험 등 4. 최종제품

33. Donor Screening: Serological Screening ? Minimum Viruses: • HIV 1&2 • HTLV 1 & 2 • Hepatitis B • Hepatitis C • Other viruses according to tissue e.g. B19 & TTV - haematopoietic cells HPV - epithelial cells

34. Sources of Viral Contamination • From human viruses, originating in the donated tissues, within the cell bank • From feeder cells used to support stem cell growth or reagents used to sort cells • From media and media supplements

35. Contamination by Animal DerivedViruses • Feeder Cells • Antibodies used to sort cells • Media Components

36. Feeder Cells, Even When Irradiated Can ReleaseInfectious Virus ? • Retroviruses may be induced by irradiation or azacytidine • Circoviruses highly resistant to irradiation • Irradiated mouse fibroblast feeders

37. Adventitious Agents From Media • Bovine foetal calf serum • Porcine trypsin(retrovirus ?) • Amino acid and other supplements • Murine • Human • If possible, use serum free, alternatives such as recombinant or plant derived products

38. Newly Discovered and Emerging Viruses • Hepatitis E virus • Circoviruses • Borna disease virus • Bunyaviruses / Arboviruses • Unknown viruses !

39. 1 세포의 종류 2 세포공여자의 선택 기준 세포채취 조직 타이핑 3 4 세포채취 과정 5 품질관리 과정 6 세포배양 배지 세포배양에서 외래성미생물부정시험 7 세포배양 세포의 확인 8 치료효과를 갖는 물질의 특성 9 10 세포배양 주기

40. 세포의 기원 및 내력 11 세포은행 과정 12 13 세포의 특성 세포은행 과정 외래성미생물부정시험 14 세포은행의 유효기간 15 해동세포에 대한 시험 16 세포의 확인시험 17 미생물 부정시험 18 제조용 세포은행 바이러스 부정시험 19

41. 확인 20 제조과정 중에 사용되는 물질 순도 21 역가 등의 규격 22 외래성 미생물 없다는 증명 23 잔류물질의 농도범위 24 동물유래물질 잔류물의 제거방법과 제거효과를 보여주는 시험 25

42. Test Items MCB WCB 무균시험 (Bacterial and Fungal Contaminants) 마이코플라즈마 (Mycoplasma) 동종효소분석시험 (Isoenzyme Analysis) 외래성 바이러스 부정시험 Viral contaminants (in vitro, more than appropriate 3 cell lines) Inapparent Viruses (in vivo, suckling mice, guinea pigs, eggs) 인간유래 세포주 필수 Epstein-Barr virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), and hepatitis B and C(HBV, HCV) 세포 기원등과 관련한 선택 papilloma-, adeno- and Herpes 6 viruse 레트로 바이러스 부정시험 Infectivity assay Presence of Viral-Like Particles (TEM) RT assay 발암원성 시험 (Tumorigenicity) Chromosome Analysis (Karyology) Cell Number Cell Viability Cell Bank

43. Final products information(Examples, Product specific) • Product characterization • Identification, Purity, Potency, Sterility(?), Stability • General safety(?), Set lot release specifications • Product safety testing • Sterility(?, 14 days), Mycoplasma(?, 28days), Pyrogenicity/Endotoxin • Freedom from Adventitious Agents (PCR) • Lot to consistency

44. 조직검사 ( HIV, HBV, HCV 등) Feeder cell bank 세포분리 P2 MCB 마이코플라즈마 동종효소분석 등 [ 제조공정 Flow Chart 예시 ] MCB 외래성 바이러스 부정시험 등 WCB 마이코플라즈마 외래성 바이러스 부정시험 등 WCB Retrovirus 부정시험, 발암원성 시험 등 Production Cell 마이코플라즈마, Retrovirus 부정시험 등 최종제품 품질검사 확인, 순도, 역가시험 등 Graft 접종 배양 포장 최종배양세포 시험 CFE및 확인시험 등 영하 70도 저장

45. Which products are tissues and which are therapeutics ?  Minimally manipulated? No Yes  Homologous use? (normal function) No Yes Is it a sterilizing, preserving, or storage agent with no new clinical safety concerns? Therapeutic  Yes Combined with drug or device? No No Yes Autologous use? OR Allogeneic use in first or second degree relative? OR Reproductive use?  Systemic effect or dependent on metabolic activity of the cells? No Yes Exception (cells and tissues are not regulated if they are removed from and returned to the patient in the same surgical procedure) No Tissue Yes

46. 인체조직안전 및 관리등에 관한 법류(’05. 1. 1 시행 예정) • 장기등이식에관한법률 규정에 의한 장기등에 속하지 아니하는 것 1. 뼈, 연골, 근막, 피부, 양막, 인대 및 건 2. 심장판막, 혈관 • 조직은행 허가 • DBM(Demineralized bone matrix) + Preservative : Tissue • DBM + glycerol, sodium hyaluronate, gelatin(Handling agent) : Device(USA)

47. Tissue Engineered Products • 국내에서는 허가 기관인 식품의약품안전청에서 그 제조 원리와 제품의 성상(생체재료 등)에 따라서 분류하여 관련 부서에서 허가에 관련하여 기술적 검토 및 심사 • 세포 및 생체재료(천연고분자 혹은 합성고분자)로 구성 • 이종이식 관련 생물의약품평가부 혈액제제과 생물의약품평가과 • 기준 및 시험방법의 심사 • 안전성•유효성 심사업무

48. Tissue Engineered Products • Keratinocyte (autologous) + Biomaterial(HA) • Fibroblast (autologous) + Biomaterial(HA)

49. What are potential concerns for cell-device combinations(TEMPs) ? • Impact of the device upon the biologic • Genotypic or phenotypic changes in cells/tissues • Survival of cells/tissue within the device • Potential benefits need to be demonstrated • Barrier to immune rejection • Barrier to transmission of adventitious agents • Impact of the biologic upon the device • Clogging • Degradation – changes in rate of breakdown of biodegradable materials • Biocompatability

50. Risk Factors in Tissue Engineered Products ? • Microbiological contamination associated with source materials, including the possibility of latent viruses • Disease transmission. - allogeneic sources (cancer, blood disorders and genetic diseases) • Contamination associated with the production process. - need standard operating procedures and quality systems • Risks associated with the delivery of un-wanted cells. - need identification and characterization of tissue