Východiska

1. ICON7: studie fáze III Gynaecologic Cancer InterGroup (GCIG) s přidáním bevacizumabu ke standardní chemoterapii u žen s nově diagnostikovaným epitelovým nádorem vaječníků, primárním nádorem pobřišnice nebo vejcovodů. Tim Perren, Ann Marie Swart, Jacobus Pfisterer,Jonathan Ledermann, Alain Lortholary, Gunnar Kristensen, Mark Carey, Philip Beale, Andreas Cervantes, Amit Oza on behalf of GCIG ICON7 collaborators (MRC/NCRI, AGO-OVAR, GINECO, NSGO, ANZGOG, GEICO, NCIC-CTG)

2. Východiska Léčba karcinomu vaječníků je stále výzvou Čtvrtá nejčastější příčina úmrtí na nádorová onemocní u žen, v celém světě je ročně 200 000 nových onemocnění a 125 000 úmrtí Před počáteční dobrou odpověď na operaci a chemoterapeutický režim s platinou >50 % žen na toto onemocnění zemře Angiogeneze má při progresi karcinomu vaječníků významnou úlohu1 Farmakologická inhibice VEGF (např. bevacizumabem) může vést ke zlepšení výsledků U rekurentního karcinomu vaječníků je účinná monoterapie bevacizumabem2,3 Bevacizumab je účinný u metastatického karcinomu kolorekta, plic, prsu, ledviny a u nádorů mozku4 2 1. Burger et al. J Clin Oncol 2007;25:2902–8 2. Burger et al. J Clin Oncol 2007;25:5165–71 3. Cannistra et al. J Clin Oncol 2007;25:5180–6 4. Eskens & Sleijfer. Eur J Cancer 2008;44:2350–6

3. Populace nemocných Histologicky potvrzený epitelový karcinom vaječníků, primární nádor pobřišnice nebo vejcovodů Předchozí chirurgický výkon s cílem maximální chirurgické cytoredukce bez další plánované chirurgické cytoredukce před progresí FIGO stádium I–IIA při vysokém riziku: Stupeň 3 nebo světlebuněčná histologie (10 %) IIB–IV: Všechny stupně a histologické podtypy Nemocné s inoperabilním stádiem III/IV mohly být zařazeny po provedení biopsie, pokud nebyl plánován další chirurgický výkon ECOG performance status 0–2 3

4. Schéma 4 Akademická studie s podporou průmyslu hodnotící užití bevacizumabu k podpoře registrace • Stratifikační faktory: • Stádium & a rozsah debulkingu: • stádium I–III ≤1cm vs stádium I–III >1 cm vs • stádium IV, inoperabilní III • Doba plánovaného zahájení léčby≤4 vs >4 týdny po operaci • GCIG skupina Karboplatina AUC 6 Paklitaxel 175 mg/m2 1:1 R Karboplatina AUC 6 n=1528* Paklitaxel 175 mg/m2 Bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny 18 cyklů *Prosinec 2006 až únor 2009

5. Cíle studie Primární cíl: Přežití bez progrese (PFS) Progrese definována dle směrnic pro RECIST jako radiologická, klinická nebo symptomatická progrese Samotný vzestup CA-125 nebyl hodnocen jako progrese 1520 randomizováno během 2 let (684 příhod) → 5% hladina významnosti, 90% síla detekovat: Poměr rizik (HR) pro přežití bez progrese 0,78 Prodloužení mediánu přežití bez progrese z 18 na 23 měsíců Sekundární cíle: Celkové přežití (hodnocení 2012), četnost odpovědí, toxicita Substudie: Kvalita života, farmakoekonomika, translační výzkum 5

6. Vstupní charakteristiky (1) 6

7. Vstupní charakteristiky (2) 7 *Stratifikační faktor

8. Analýza přežití bez progrese Střední doba sledování 19,4 měsíce Dvě nemocné dosud léčeny 759 progresí nebo úmrtí 241 úmrtí (16 %; k analýze nutno 715) Cenzurování při hodnocení PFS Akademická analýza: Datum posledního CT nebo klinického vyšetření Regulatorní analýza: Datum posledního CT 8

9. Přežití bez progrese 9 • Akademická analýza 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese Kontrola Výzkum 17,3 19,0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce) Počet v riziku Kontrola 764 723 693 556 464 307 216 143 91 50 25 Výzkum 764 748 715 647 585 399 263 144 73 36 19

10. Přežití bez progrese 10 • Regulatorní analýza 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese Kontrola Výzkum 16,0 18,3 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce) Počet v riziku Kontrola 764 715 676 529 419 247 175 91 65 26 16 Výzkum 764 733 696 617 546 330 232 100 62 19 11

11. Absolutní rozdíl přežití bez progrese 11 Rozdíl dle KM Vyhlazená křivka 15 % 0,2 0,1 0 –0,1 –0,2 Rozdíl (Výzkum – Kontrola) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce)

12. 12 Přežití bez progrese - podskupiny Poměr rizik Věk: Trend p=0,69, interakce p=0,83; ECOG: Trend p=0,027, interakce p=0,022 Histologie: interakce test p=0,085; FIGO: Trend p=0,71, interakce p=0,91 Residuální nemoc: Trend p=0,10; Stupeň: Trend p=0,76, interakce p=0,95 0 0,5 1 1,5 2 Výzkum lepší Kontrola lepší

13. Přežití bez progrese: FIGO stádium III suboptimální astádium IV s debulkingem 13 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití bez progrese Kontrola Výzkum 10,5 15,9 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce) Počet v riziku Kontrola 234 205 98 36 14 2 Výzkum 231 213 159 56 10 1

14. Předběžná analýza celkového přežití 14 1,00 0,75 0,50 0,25 0 Pravděpodobnost přežití 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Doba (měsíce) Počet v riziku Kontrola 764 741 724 701 652 486 368 252 159 83 33 Výzkum 764 753 737 716 678 525 404 259 162 89 40 Předběžné hodnocení vyžadované regulačními orgány (241 z 715 příhod nutných pro hodnocení, 16% všech nemocných) (schváleno IDMC a TSC)

15. Vybrané nežádoucí příhody (všechny stupně) 15 Nemocné (%) RPLS = syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie

16. 16 Vybrané nežádoucí příhody (stupeň 3/4) Nemocné (%) (stupeň ≥2) RPLS = syndrom reversibilní zadní leukoencefalopatie

17. Závěry Přidání bevacizumabu ke standardní chemoterapii a následná udržovací léčba (7,5 mg/kg 12 měsíců) statisticky významně zlepšilo přežití bez progrese Vzhledem k non-proporcionálním rizikům je benefit obtížně popsatelný: 15% zlepšení přežití bez progrese ve 12 měsících Prodloužení střední doby přežití bez progrese o 1,7 měsíce Prodloužení průměrného přežití bez progrese o 1,5 měsíce (omezený průměr) Léčebný účinek je numericky vyšší u nemocných s pokročilejším onemocněním Druhá pozitivní studie fáze III s bevacizumabem u karcinomu vaječníků Léčba je dobře snášena, bez nových bezpečnostních rizik Přežití bez progrese při delším sledování, celkové přežití a výsledky translačního výzkumu se očekávají v roce 2012 Výsledky ICON7 ovlivní rozhodování o léčbě i schéma dalších klinických studií 17