350 likes | 904 Vues
Riskidest ja prognoosimisest TÜ Eesti Geenivaramu kohordi põhjal. Krista Fischer , TÜ Eesti Geenivaramu Kristi Läll, TÜ Matemaatilise Statistika Instituut (magistrant). TÜ Eesti Geenivaramu geenidoonorid: suurim epidemioloogiline kohort Eestis.
E N D
Riskidest ja prognoosimisest TÜ Eesti Geenivaramu kohordi põhjal Krista Fischer, TÜ Eesti Geenivaramu Kristi Läll, TÜ Matemaatilise Statistika Instituut (magistrant)
TÜ Eesti Geenivaramu geenidoonorid: suurim epidemioloogiline kohort Eestis • Üle 51000 geenidoonori vanuses 18-103 liitunud aastatel 2002-2011 • Ligikaudu 5% Eesti täiskasvanud elanikkonnast! • Põhjalik küsimustik, terviseandmed, registritest lisanduvad andmed… • Geeniandmed umbes 14000 indiviidi kohta
Geenidoonoritelt geenivaramule… ja teaduse, meditsiini, rahvatervise arengule • Tänu suurele hulgale vabatahtlikele geenidoonoritele on tekkinud unikaalne andmebaas rahva tervise ja riskide uurimiseks • Osalus suurtes rahvusvahelistes uuringurühmades, otsimaks seoseid genotüübi ja terviseriskide (vm inimese “fenotüübiandmete” vahel)
Geenivaramult geenidoonoritele • Tänu geenidoonorite andmete põhjal saadud uutele teadmistele on võimalik parandada haiguste diagnoosimist ja ravi tulevikus • TÜ Eesti Geenivaramu plaanib anda geenidoonoritele personaalset tagasisidet geneetiliste riskide kohta (alates aastast 2013)
Mida talle öelda?
Kuidas ja millist tagasisidet saame anda? • Selged geneetilised riskid: harvad haigused (nn mendeliaansed haigused) mis on põhjustatud harvaesinevate geneetiliste mutatsioonide poolt • Geenidoonorite DNA genotüpiseerimisel kasutatakse ülegenoomseid kiipe, mille abil määratakse vaid sagedasi (enam kui 1% indiviididest esinevaid) mutatsioone: enim kasutatud kiip (IlluminaOmniExpress) määrab üle 700000 markeri • Harvade mendeliaansete haiguste kohta Geenivaramu enamasti tagasisidet anda ei saa
Tagasiside tavaliste haiguste riskide kohta? • Enamik haiguseid (jm fenotüüpe) on kompleksse taustaga: haiguseriskiga on seotud paljud teadaolevad markerid üle genoomi, kuid enamasti on veelgi suurem mõju keskkonnateguritel
Näide: Hüpertensioon(kõrgvererõhutõbi) Geenivaramu andmebaasis Definitsioon: • Andmebaasi sisestatud diagnoos (ICD10 diagnoosid I10-I15) • Kõrgenenud vererõhk andmekogumise hetkel: SBP>140mmHg või DBP>90mmHg Kokku 37,8% (19127) geenidoonoritest vastavad kas ühele või teisele kriteeriumile
Hüpertensiooni levimus sõltuvalt soost ja vanusest Geenivaramu andmebaasis
Peamised hüpertensiooni riskitegurid • Kehakaal, kehamassiindeks • Suitsetamine • Geneetika: tuvastatud ligi 30 sõltumatut markerit (SNP-i)
Kui hästi saame prognoosida geneetilisi riske? Kuidas mõõta prognoosi headust? Logistilises regressioonimudelis: • Geneetilise riskiskoori (arvutatud 29 markeri põhjal) mõju hüpertensiooni olemasolule, mudelis, mis arvestab soo, vanuse ja kehamassiindeksiga: Beta=0.2 (OR=1.2), p-väärtus = 2.3*10-6 1 standardhälbe kohta (valimi suurus selle hindamiseks: 4164) On see hea?
Hüpertensiooni levimus sõltuvalt riskiteguritest: naised BMI – kehamassiindeks Geneetiline risk: Madal: riskiskoor alumise 5% seas Kõrge: riskiskoor ülemise 5% seas Riskiskoori efekt hinnatud publitseeritud andmete põhjal (1 SD-le vastav efekt on OR=1.23)
Kui palju lisavad geenid prognoosile? • ROC-kõver (must: ilma geeniandmeteta, punane: geeniandmed lisatud) Geeniandmed ei annagi uut infot? … sest vanuse, soo ja kehamassiindeksi mõju on lihtsalt niivõrd tugev
Reklassifitseerimise indeksid (NRI) põhinevad sellistel tabelitel: Haiged: Terved: Prognoosikategooria paranes 81 haigel, 62 tervel, halvenes 61 haigel ja 49 tervel – kokku muutus korrektsemaks 20 haigel ja 13 tervel (0.79% indiviididest). NRI= 0.016
Kas tõesti pole geenidest eriti kasu? • Vaatame indiviide vanuses 40 kuni 49 • Kehamassiindeks (BMI) 25 kuni 30 (kerge ülekaal) • Hüpertensiooni levimus vastavalt geneetilise riskiskoori kvantiilidele: Kui muud riskitegurid sarnased, on siiski geenidel oluline roll
Pigem on siiski kõige informatiivsem kujutada riske graafiliselt: Nt 165 cm pikal naisterahval on BMI=25, kui ta kaalub 68 kg ja BMI=30, kui ta kaalub 82 kg Geneetiline riskiskoor võib seega tema riski mõjutada umbes samas ulatuses kui 14-kilone kaalutõus (või – langus)
Pigem on siiski kõige informatiivsem kujutada riske graafiliselt: Oled siin
Kokkuvõte: statistilised probleemid geneetilise tagasiside andmisel • Kuidas tõlkida statistilise mudeli parameetrid reaalsete riskide keelde? • Kuidas hinnata adekvaatselt riski hinnangute (prognooside) headust ja geneetika rolli muude riskitegurite kõrval?