1 / 28

AL-Amyloidose

AL-Amyloidose. Inleiding. Extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren (met name in nieren, hart, zenuwstelsel, gastro-intestinaal, beenmerg)

newton
Télécharger la présentation

AL-Amyloidose

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. AL-Amyloidose

  2. Inleiding • Extracellulaire neerslag van eiwitten in abnormale fibrillaire structuren (met name in nieren, hart, zenuwstelsel, gastro-intestinaal, beenmerg) • Het amyloïd-precursor eiwit kan bestaan uit monoklonale lichte ketens, meestal lambdaketens(λ) (= AL Amyloïdose) of andere eiwitten (B2-microglobuline, amyloïd AA, C-reactief proteine etc.). • De abnormale lichte ketens worden geproduceerd door een klonale B-of plasmacelpopulatie. • 1639 – Nicolaas Fonteyn beschrijft voor het eerst ziektebeeld • 1854 – Rudolf Virchow gebruikte voor het eerst term amyloïdose • 1872 – Adams en Dowse beschrijven amyloïd bij patiënten met multiple myeloma

  3. Indeling • AA amyloïdose • a.g.v. chronische ontsteking • precursoreiwit: acute fase eiwit serum amyloïd A (SAA) • kliniek: proteïnurie en nierfunctiestoornissen • AL amyloïdose • a.g.v. plasmaceldyscrasie • precursoreiwit: kappa of lambda immuunglobuline vrije lichte keten • kliniek zeer divers: cardiomyopathie, hepatomegalie, nefrotisch syndroom, ernstige diarree en autonome neuropathie • ATRR amyloïdose • a.g.v. (autosomaal dominant) erfelijke puntmutatie van het precursoreiwit transthyretine, maar ook a.g.v. schijnbaar onveranderd transthyretine op hoge leeftijd • precursoreiwit: transthyretine (TTR) • kliniek: (familiaire) perifere en autonome neuropathie, cardiale, renale en oculaire betrokkenheid (ook sporadische gevallen!). Op hoge leeftijd een geïsoleerde langzaam progressieve cardiomyopathie.

  4. Typen amyloïdose UpToDate

  5. Epidemiologie • 8 / 1.000.000 • Waarschijnlijk is incidentie hoger (onderdiagnose) • Man : vrouw = 2 : 1 • Gemiddelde leeftijd bij presentatie: 64 jaar • Waarschijnlijk net als bij andere plasmacelaandoeningen: • Lagere incidentie in Azië • Meer bij donkere mensen dan bij blanken

  6. Etiologie • Oorzaken AL amyloidose: • 30% multipel myeloom • 70% MGUS • complicatie bij Morbus Waldenstrom (zeldzaam)

  7. Pathofysiologie • Normaal worden mis-folded proteïnen door proteasen tot proteolyse gebracht • Sommige foute eiwitten zijn echter te robuust voor proteolyse doordat natieve alfa-helix in een niet vloeibare β-pleated sheets kan veranderen en zo oligomeren vormen (zijn erg hydrofoob) • Deze oligomeren kunnen dan weer verder verbinden tot fibrillen • Bij AL-amyloïdose gebeurt dit vaak met de lambda ketens bij plasmaceldyscrasieën • Klonen van 6aV lambda VI: nierbetrokkenheid • Klonen van 1c, 2a2, 3rV lambda: hartbetrokkenheid, multisysteem

  8. Klinische presentatie Ritmestoornissen, LV-functie stoornissen (38%) Nierfunctiestn + nefrotisch syndroom (30%) Polyneuropathie (15%) Chronische diarree (13%) Bloedingen (FXa en antiplasmine deficiënties) Carpaaltunnelsyndroom Macroglossie 30% van patiënten met AL-amyloïdose heeft MM

  9. Diagnostiek • Diagnostiek multipel myeloom, serum FLC assay  • Histologisch biopt (Congo-rood kleuring): • buikvetbiopsie (sens. 80-90%, spec. 100%); • rectumbiopsie (sens. 60-80%, spec. 100%); • beenmergbiopt (minder sensititief, circa 50-60%); op indicatie orgaan biopsie sensitiviteit meestal 100 %;   • Stollingsonderzoek; waaronder antiplasmine en factor Xa  • Cardiale functie: ECG/ echo cor (septumdikte/EF) + Pro-BNP, Troponine , urinezuur • Nefrotisch syndroom, andere ziektekenmerken  • Overweeg SAP-scan (via Dr. B. Hazenberg, afd. Interne Geneeskunde, UMCG).

  10. Morfologie/Immunologie/Cytogenetica/Moleculaire Diagnostiek Conform MM diagnostiek

  11. Histologie Congo-rood kleuring Gewoon licht Gepolariseerd licht In meerdere weefsels kunnen amyloïdose fibrillen worden gevonden

  12. Criteria AL-amyloïdose Aanwezigheid van een amyloid-gerelateerd systemisch syndroom zoals betrokkenheid van lever, nier, hart, tractus digestivus of zenuwen)  Congo-rood aankleuring in een weefsel (b.v. buikhuidvetaspiraat, beenmerg of orgaanbiopt)  Bewijs dat het om AL-amyloid gaat (immunohistochemie, sequencing)  Aanwezigheid van een clonale plasmacelafwijking (serum of urine M-proteine, abnormale FLC ratio of clonale plasmacellen in het BM)

  13. Criteria Orgaanbetrokkenheid Gertz MA. et al. Am J Hematol. 2005 Aug;79(4):319-28

  14. Gradering/Stadium Enkel verschil in diffuus of op één plaats, verder geen stadium/graad

  15. Prognostische factoren Kumar S et al. Mayo Clin Proc. 2008;83:297-303 Dispezieri et al. BLOOD, 15 APRIL 2006 VOLUME 107, NUMBER 8 urinezuur > 0.48 mmol/l,  cardiale troponine T >0.035 ug/l,   N-terminalpropeptide of brain-typenatriureticpeptide (NT-pro-BNP) > 39.2 pmol/l.  FLC: absolute levels relevanter dan ratio als voorspeller voor hematologische respons, orgaan respons en OS na ASCT. De FLC assay neemt hierin de plaats in van het eiwit spectrum en bepaling M-proteine. 

  16. BehandelingAlgemeen Afhankelijk van prognostisch profiel van patiënt  Uitsluiten ernstig orgaan falen  Gericht op elimineren van de ziekte verantwoordelijk voor productie van amyloidfibrillen  Multidisciplinaire aanpak (cardiologie, neurologie, nefrologie)  Includeren in klinische studies  NB: Zelfs met effectieve therapie, kunnen de onderliggende klinische syndromen blijven bestaan 

  17. Behandeling< 65 jaar • HOVON-104 • Buiten studieverband en geschikt voor intensieve therapie met hoge dosis Melfalan + autologe stamceltransplantatie (ASCT): • Inductie met 3 kuren bortezomib 1,3 mg/m2/ dexamethason 20 mg (alleen indien geen baseline PNP) • 1e alternatief: 3 kuren lenalidomide 25 mg/ dexamethason 40 mg (bijv bij presentatie met neuropathie, cave nierfunctieverlies, dan dosis aanpassing) • 2 alternatief: 3 kuren dexamethason 20 mg / thalidomide 100 mg (LUMC) • Stamcelmobilisatie met cyclofosfamide 4000 mg/m2 i.v. dag 1 • Hoge dosis Melfalan (2 x 100 mg/m2) + ASCT

  18. HOVON-104

  19. Behandeling> 65 jaar of cardiaal falen (geen SCT) • In studieverband: EMN-3 trial • Buiten studieverband: • Alternatief: melfalan 0.25 mg/kg / dexamethason 20 mg/ thalidomide 100 mg

  20. EMN-3 trial

  21. Beslisboom Skinner et al., Ann Intern Med 2004

  22. Bijwerkingen behandeling Bortezomib: pijnlijke PNP (70% reversibel), diarree, trombopenie, vermoeidheid Lenalidomide: leukopenie, neutropenie Thalidomide: PNP (niet reversibel), DVT, teratogeen, sedatie Dexamethason: verhoging oogdruk, visusklachten, vertraagde wondgenezing, diabetes Melfalan: beenmergdepressie, GI-klachten, alopecia, stijging ureum

  23. Profylaxe Trombose profylaxe met LMWH (bij Thalidomide) Bij repetitieve ventriculaire ritmestoornissen: amiodarone 200 mg 1 dd.

  24. Responsevaluatie • Minimaal 2 kuren om de respons te beoordelen. Duur bij gebleken respons: 6 tot maximaal 9 kuren • Complete Respons (CR) (als aan alle 3 criteria voldaan wordt) • Normale FLC ratio, normale FLC concentratie: normale concentratie κ-ketens: 3.3 mg/L - 19.4 mg/L, λ-ketens: 5.7 mg/L - 26.3 mg/L  • Afwezigheid van originele serum en/of urine M-component mbv immunofixatie techniek bij twee opeenvolgende metingen. Oligoklonale bandjes post stamceltransplantatie toegestaan.                      • < 5% plasmacellen in beenmerg  • Partiële Respons (PR) • Als serum M-component meetbaar, dus bij diagnose > 5 g/L, en ≥ 50% reductie van serum M-component bij twee opeenvolgende metingen   • Als FLC ketens in serum meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/L en ≥ 50% reductie.  • Als FLC ketens in urine meetbaar, dus bij diagnose > 100 mg/24 uur, en ≥ 50% reductie.  • Geen Respons (No change) • Elke situatie waarbij geen sprake is van een CR, PR of progressieve ziekte • Recidief na CR (minimaal 1 criterium en bevestigd) • abnormale FLC ratio (verdubbeling FLC ketens)  • opnieuw verschijnen van M-component in serum of urine   • > 5% plasmacellen in beenmerg  • Progressie (bij patiënten niet in CR)(minimaal 1 criterium en bevestigd) • ≥ 50% stijging FLC ketens en FLC ketens >100 mg/L  • > 50% toename van urine M-component (tenminste 200 mg/24 uur) bij 2 metingen  • Als aanwezig: >50% toename van serum M-component (tenminste 5g/L) bij 2 metingen Gertz MA. et al. Am J Hematol. 2005 Aug;79(4):319-28

  25. Prognose

  26. Follow-up • Conform MM • 1e jaar: 4x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb, B2M) • 2-10e jaar: 3x (serum, urine, IEF, IMF, NF, alb, B2M)  Jaarlijks X-skelet

  27. Studies H-104 bij 1e lijnsbehandeling

  28. Literatuur http://www.amyloid.nl/ Hazenberg BPC, van Gameren II, Bijzet J, Jager PL, van Rijswijk MH. Diagnostic and therapeutic approach of systemic amyloidosis. Neth J Med 2004; 62: 121-8 Witteman EM, Janssen HL, Hazenberg BP, Janssen S. Amyloidosis; pathogenese en therapie. [Amyloidosis; pathogenesis and therapy]. Ned Tijdschr Geneeskd 1992; 136(47):2318-22 Comenzo R. How I treat amyloïdosis, 2009, Blood 8, okt, vol 114, no 15.

More Related