PROSPETTIVE di PREVENZIONE, PROLASSI e TERAPIA

1. PROSPETTIVEdi PREVENZIONE, PROLASSI eTERAPIA MORBO di ALZHEIMER e Decadimento cognitivo

2. Decadimento cognitivodefinizione Calo di memoria e di almeno un’altra capacità cognitiva con peggioramento della funzione sociale e occupazionale.

3. Decadimento cognitivo • Transitorio e reversibile: • Uso di sostanze tossiche (alcool) • Psicosi depressiva • Età correlato: • Individuazione del limite tra il fisiologico e il patologico • Plasticità neuronale

4. Decadimento cognitivo • Patogenesi traumatica • Patogenesi infiammatoria • Patogenesi neoplastica • Patogenesi degenerativa • Forme corticali: • taupatie: morbo di Alzheimer, altre • sinucleinopatie : demenza a corpi di Lewy, Parkinson Forme sottocorticali da danno ischemico : encefalopatia multiinfartuale, stroke

6. Encefalopatia multiinfartuale • Clinica: • Decorso a gradini; • deficit motori; • Diagnosi strumentale: Esiti cicatriziali gliotici nella sostanza bianca.

7. Fattori di rischiodel danno ischemico cerebrale • Esogeni: fumo, sedentarietà, abusi e disordini dietetici • Endogeni: ipertensione, diabete, dislipemia, iperuricemia, iperglobulia

8. Prevenzione e terapiadel danno ischemico cerebrale • Correzione fattori di rischio • Antiaggreganti piastrinici • Anticoagulanti

9. Sindrome di Alzheimer • Clinica: • Decorso a progressività continua e graduale; • Assenza di deficit motori; • Diagnosi strumentale per immagini: • Assottigliamento della corteccia cerebrale; • Dilatazione ventricoli cerebrali; • Ampliamento dei solchi che dividono le circonvoluzioni cerebrali.

10. Morbo di Alzheimer Caratteristiche istologiche: • Placche beta-amiloidi: costituite da ammassi di peptidi precipitati attorno ai neuroni e derivanti dal taglio non corretto di una proteina di membrana del neurone, la APP = Proteina Precursore dell’Amilode, taglio effettuato dagli enzimi beta e gamma secretasi; • Grovigli neurofibrillari all’interno dei neuroni costituiti dalla precipitazione di una proteina Tau modificata (iperfosforilata) con conseguente collasso della struttura di sostegno microtubulare del neurone e successiva apoptosi (suicidio) del neurone.

11. Morbo di Alzheimer patogenesi • Casi sporadici: 75%; non colpisce persone di famiglia; il rischio di ammalare aumenta con l’età; • Casi con manifesta ereditarietà: 25%; 3 geni coinvolti nella forma precoce (inizio prima dei 65 anni): • Gene della proteina APP del cromosoma 21 • Gene della presenilina 1 del cromosoma 14; • Gene della presenilina 2 del cromosoma 1; Un gene coinvolto nella forma tardiva • Gene della apolipoproteina E (ApoE) del cromosoma 19, proteina che contribuisce alla formazione delle placche di beta amiloide.

12. Strategie terapeutichenel morbo di Alzheimer • Inibizione dell’acetilcolinesterasi, con conseguente prolungamento dell’emivita dell’acetilcolina, neurotrasmettitore molto carente nell’Alzheimer • Blocco dei recettori NMDA, recettori per l’ac. Glutammico, che nell’Alzheimer mostrano una eccitotossicità letale per i neuroni. • La proteina Tau iperfosforilata determina una reazione immunitaria anticorpale inadeguata a dominare il decorso della malattia: è in preparazione un vaccino anti Tau che potenzi e renda efficace la risposta immunitaria.

14. SinucleinopatieParkinson; demenza a corpi di Lewi • Agglomerati intra cellulari di alfasinucleina • Patologie diverse secondo la localizzazione nell0 encefalo • Placche amiloidi intercellulari • Anomalia della APP? (proteina precursore dell’amiloide)

15. Strategie terapeutiche peril decadimento cognitivo • Fisioterapia • Logopedia • Terapia occupazionale • Musicoterapia • filmsterapia

16. Individuato ulteriore fattore di rischio Per la patologia ischemica e forse anche per la patologia degenerativa dell’encefalo

17. omocisteina • Aminoacido solforato • Radicale libero • Deriva dalla metionina per demetilazione • Al livello epatico viene irreversibilmente trans-sulfurata a cisteina oppure rimetilata a metionina attraverso una via metabolica betaina-dipendente • Nei tessuti periferici viene rimetilata a metionina attraverso una via metabolica folato e vit. B12 dipendente

18. omocisteinemia Valori normali a digiuno: • Nell’uomo inferiori a 20 mmol/l • Nella donna inferiori a 15 mmol/l

21. iperomocisteinemia • Accertato fattore di rischio atero-trombotico arterioso e venoso • Accertato rischio di eventi tromboembolici in età giovanile • Frequente riscontro di iperomocisteinemia in casi di demenza precoce tipo Alzheimer

25. Funzioni dell’ac. folico • Formazione globuli rossi e bianchi • Produzione di RNA e DNA (basi puriniche) • Dona gruppi metilici • Regola l’espressione genica • Favorisce il normale sviluppo del feto • Riduce il rischio di DTN • Riduce il rischio cardio e cerebro vascolare • Riduce il rischio di Alòzheimer • Riduce il rischio di cancro (specie di ADCa del colon)

26. Stati carenziali di ac. folico • Trattamenti con chemioterapici antiblastici e con anticonvulsivanti • Gastrite atrofica, celiachia • Mutazioni del gene MTHFR del cromosoma 1 (metilentetraidrofolatoreduttasi) con ridotta efficienza dell’enzima e conseguente iperomocisteinemia

27. Studio wafacs Dopo 7 anni di osservazione non sono state riscontrate differenze tra il gruppo in trattamento con ac. Folico e vitamine B e il gruppo in trattamento con placebo riguardo a decesso per cause cardio-vascolari Casi: 2721 versus 2721

28. Caso clinico • Sesso femminile • Anno di nascita 1970 • Nel 2002: trauma cranico; una TAC encefalo evidenzia calcificazioni dei nuclei della base cranica; diagnosi presunta: morbo di Fahr • Progressivo decadimento cognitivo con gravi turbe comportamentali; diagnosi: psicosi • Nel 2008 per impossibilità a gestirla a domicilio, viene inviata in RSA • Esclusa la diagnosi di m. di Fahr • mappa cromosomica: cariotipo femminile normale

29. Caso clinico • TAC encefalo: SVST dilatato; tenue e diffusa ipodensità della sostanza bianca da riferire a sofferenza ipossico-ischemica; spazi liquorali ectasici come da atrofia corticale • RM encefalo: confermato il reperto TAC • OMOCISTEINEMIA: 71,40 mcmol/l ( 5 -15) • AC. FOLICO: 1,94 ng/ml (3 – 17)

30. quesiti • La iperomocisteinemia è rischio di eventi ischemici? • La iperomocisteinemia è+ rischio di decadimento cognitivo? • Rappresenta un fattore famigliare di rischio ischemico e=o di deterioramento cognitivo? • La carenza di folati è di per se rischio di decadimento cognitivo? • La correzione del tasso di omocisteinemia e di folati riduce il rischio?