Toxikologie – nauka o jedech

1. Toxikologie – nauka o jedech Oměj vlčí mor Aconitum lycoctonum Bolehlav plamatý Conium maculatum Tis červený Taxus baccata

2. Definice jedu Laik: Jed je látka, jež může způsobit otravu. Paracelsus (1537): Všechny látky jsou jedy; toliko dávka je příčinou, že látka přestává být jedem. Druckrey (1957) : Nevratnost účinku činí z látky jed. Zákonodárce: Jedy jsou takové látky, které způsobují otravu i v jednorázových malých i opakovaných dávkách a jsou uvedeny v seznamech jedů.

3. Účinek – výsledek interakce živé hmoty a látky • látka – fyzikálněchemické vlastnosti, funkční skupiny, těkavost, ... • expozice – dávka, hladina v prostředí, trvání kontaktu, způsob resorpce, ... • organismus – individuální, zděděné a získané vlastnosti, druh, pohlaví, věk, zdravotní stav, ... • další okolnosti

4. Typy účinků akutní • otrava následuje bezprostředně po masivní expozici • akutní toxicita vyjadřována jako smrtelná dávka – LD50 chronický • expozice nízkým dávkám po dlouhou dobu • příznaky akutního a chronického účinku nebývají shodné pozdní • dlouhá doba latence, chronické působení chemikálie nemusí existovat • karcinogeny a mutageny – projevy se mohou vyskytnout až za několik let po expozici, která může být i akutní

5. Závislost velikosti účinku na dávce

6. Mechanismus účinku 1. Látky dráždící sliznice a kůži – místní účinek • kyseliny, zásady, oxidanty – poleptání • aldehydy, alkylační a acylační činidla – reakce s proteiny 2. Narkoticky účinné látky – celkové působení • těkavá rozpouštědla – benzin, benzen, toluen, CCl4, C2Cl4, inhalační anestetika • rozpouštění v membránách, brzdí přenos nervového vzruchu, potlačení aktivity nervové soustavy

7. 3. Látky inhibující transport kyslíku a elektronů • interakce s vazebným místem hemoglobinu pro O2 – CO, NO • látky měnící hemoglobin na methemoglobin (hemiglobin) –oxidace Fe2+ na Fe3+ - dusitany, chlorečnany, nitrobenzen, anilin • inhibice cytochromoxidasu – HCN, H2S 4. Látky inhibující enzymy • ionty těžkých kovů Pb2+, Hg2+, Cd2+, AsO33-, alkylační činidla – reakce s –SH a –NH2 skupinami enzymů • Pb2+ - porfobilinogensyntetasu • analogy substrátu – kyselina fluorooctová – inhibice akonitasy • organofosfáty a karbamáty – inhibice acetylcholinesterasy

8. 5. Látky indukující tvorbu enzymů • PCB, PAH, dioxiny – indukce syntesy cytochromů P-450 endoplasmatického retikula v játrech 6. Látky účinkující alkylačním a arylačním mechanismem • alkylace dusíkatých bází NA – mají mutagenní a karcinogenní účinky • dimethylsulfát, diazomethan, ethylenoxid, methyljodid, dimethylnitrosamin • látky s dvojnou vazbou účinkují až po biotransformaci na epoxidy 7. Látky vyvolávající tvorbu radikálů a lipoperoxidaci • CCl4, O3, halogenuhlovodíky, benzopyren, ... • inaktivace bílkovin, lipoperoxidace polyenových mastných kyselin – vydechování ethanu a pentanu

9. 8. Látky s mutagenním a karcinogenním účinkem mutageny – vyvolávají změnu genetické informace • mutace zárodečných buněk – přenos poškození do další generace • mutace somatických buněk – rakovinové bujení karcinogeny – tvorba neoplazma benigní maligní – metastáze • dlouhá doba latence chemických karcinogenů – 10 a více let • 80 – 90% karcinogenů jsou zároveň mutageny – oba účinky se doprovázejí

11. Chemické karcinogeny • 1915 – japonští patologové Yamagawa a Ichikawa – kožní nádory u zvířat po aplikaci uhelného dehtu • organické látky – polycyklické aromatické sloučeniny, aromatické aminy, chlorované binenyly, azosločeniny, epoxidy, aflatoxiny, nitrosoaminy, ... • anorganické látky – arsen, chrom (VI), kadmium, nikl • kovové a polymerní implantáty • tenké vrstvy, vlákna, prášky – několik mm • porozita, tloušťka, drsnost povrchu • asbestová vlákna

12. Mechanismy působení chemických karcinogenů • výzkum probíhá již 60 let od zjištění karcinogenního působení PAH z uhelného dehtu, nutnost pokračování • základní princip – karcinogen se kovalentně váže na biologickou makromolekulu – DNA, protein, fosfolipid, ... • v některých případech vytváří kovalentní vazbu produkt biotrasformace primárního karcinogenu • prokarcinogen (mateřský karcinogen) – meziprodukty – koncový karcinogen

13. (CH3)2N-NO Aflatoxin B1 CH2CHCl

15. Polycyklické aromatické uhlovodíky – PAH nerozpustné ve vodě, sublimují nedokonalé spalování uhlíkatých látek – hlavní zdroj znečištění, kouření surovina pro výrobu barviv a léčiv – z černouhelného dehtu páry dráždí oči a kůži, působí na ledviny a játra, snížení plodnosti a vývojové vady u 15 PAH prokázána kancerogenita benzopyreny – cigaretový kouř, spalování uhlí, výfukové plyny – zachycování prachových částic v plicích – rakovina plic, též příjem zažívacím traktem, kontakt s kůží

17. Polychlorované dibenzodioxiny a furany – PCDD/F • laicky – dioxiny • pevné látky, nepatrně rozpustné ve vodě, sorbují se na kal a plankton, • vysoce stabilní – rozklad pomocí UV, hromadí se v tukové tkáni, možnost zakoncentrování v potravním řetězci • PDDC/F nemají praktické využití a nebyly záměrně průmyslově vyráběny, vedlejší produkty chemických výrob (pesticidy) a během spalování v procesech v kouřových plynech • toxické jen se současnou substitucí v polohách 2,3,7 a 8 – nejtoxičtější 2,3,7,8- tetrachlordibenzodioxin TeCDD – na něj se ostatní přepočítávají • poškození jater a dalších orgánů, specifické kožní onemocnění – chlorakne, karcinogeny a teratogeny • nebezpečí při zkrmování kontaminovaných rostlin hospodářskými zvířaty – ryby, hovězí maso, vejce, mléko

19. Polychlorované bifenyly - PCB • vyráběny od 1929 v USA, v 70.letech výroba zastavena • chladící náplně v transformátorech a kondenzátorech, hydraulické kapaliny, nátěrové hmoty • podobné účinky jako dioxiny – chlorakne, poškození jater, reprodrodukce, kancerogeny • znečištění prostředí – úniky z transformátorů • zakoncentrování v životním prostředí: půda – voda – plakton – ryby – nejvýznamější zdroj PCB