I FARMACI GENERICI: UNA RISORSA PER IL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE Catania, 16 novembre 2006

1. I FARMACI GENERICI: UNA RISORSA PER IL SERVIZIO SANITARIO NAZIONALE Catania, 16 novembre 2006 Equivalenza farmacocinetica ed equivalenza clinica Roberto Padrini Università di Padova

2. Equivalenza terapeutica di prodotti medicinali Un prodotto medicinale è considerato equivalente ad un altro se: a) contiene la stessa quantità di principio attivo b) dimostra la stessa efficacia e tollerabilità clinica In pratica, l’equivalenza terapeutica viene riconosciuta se due prodotti hanno una biodisponibilità equivalente, intendendo per biodisponibilità la velocità e l’entità di assorbimento di un principio attivo dalla preparazione farmaceutica

4. MISURA DELLA BIODISPONIBILITA’ e criteri statistici di bioequivalenza media geometrica e C.I. 90% compresi tra -20% e +25% della media geometrica del farmaco di riferimento

5. Fattori confondenti, non farmaceutici • negli studi di bioequivalenza • Determinanti fisiologici, patologici e farmacologici • della velocità e dell’entità dell’assorbimento orale • Parametri farmacocinetici non riguardanti l’assorbimento • che possono modificare i parametri di biodisponibilità • (AUC, Cmax, Tmax) • Non equivalenza dei metodi di misura dei parametri • di biodisponibilità (m. parametrici o non parametrici)

6. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ASSORBIMENTO INTESTINALE D capillare intestinale B C A . intestino tenue colon stomaco Determinanti della VELOCITA’ dell’assorbimento (Tmax): A = tempo di disgregazione del preparato e solubilizzazione del farmaco B = tempo di svuotamento dello stomaco (cibo, farmaci, età) C = passaggio attraverso la mucosa intestinale (diffusione, trasposto) D = flusso di sangue portale (malattie, farmaci, attività fisica)

7. Influenza della velocità di assorbimento (Ka) sui parametri di bioequivalenza

8. A = Ka (h-1): 2 B = Ka (h-1): 1 C = Ka (h-1): 0.5

9. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . fegato ASSORBIMENTO INTESTINALE polmone capillare intestinale . intestino tenue colon stomaco • Determinanti dell’ ENTITA’ dell’assorbimento (Cmax e AUC): • Caratteristiche della preparazione farmaceutica • Presenza di cibo o liquidi nello stomaco • Inattivazione del farmaco ad opera di: • acidità gastrica • batteri intestinali • enzimi della parete intestinale, del fegato e del polmone

10. Biodisponibilità della felodipina dopo somministrazione orale: A) con 240 mL di acqua B) con 240 mL di succo di pompelmo C) dopo 5 giorni di ingestione di succo di polpelmo 3 volte al dì C B A

11. Farmacogenetica e studi di biodisponibilità • Plasma metoprolol concentrations in poor () and extensive () metabolizers of debrisoquine after 200 mg of metoprolol tartrate administered orally.(Lennard MS, et al. NEJM 307:1558-1560, 1982).

12. Farmacogenetica e studi di biodisponibilità From: Dalen P, et al. Clin Pharmacol Ther 63:444-452, 1998.

13. Influenza di CL e Vd sui parametri di biodisponibilità DF AUC = ———— CL DF Cmax ≈ ——— Vd 2.203 Tmax = ———  log (Ke  Ka) Ke-Ka CL Ke = —— Vd

14. Influenza della velocità di eliminazione (Ke) sui parametri di bioequivalenza

15. A = Ke (h-1): 0.05 B = Ke (h-1): 0.1 C = Ke (h-1): 0.2

16. Metodi di calcolo dei parametri di biodisponibilità (AUC, Cmax, Tmax) Metodi parametrici: I parametri sono calcolati interpolando i dati concentrazione-tempo con modelli matematici compartimentali con cinetica lineare Problemi: difficoltà a descrivere modelli complessi (fase di latenza, circolo entero-epatico, cinetica non lineare) Vantaggi: estrapolazione della AUC all’infinito Metodi non parametrici: I parametri sono calcolati usando direttamente i dati concentrazione-tempo Problemi: non applicabili al di fuori dell’intervallo di campionamento Vantaggi: non implicano ipotesi sul numero di compartimenti e il tipo di cinetica

17. AUC∞= 700 Cmax = 74 Tmax = 2.9 AUC24h= 699 Cmax = 80 Tmax = 2 Metodi a confronto Non parametrici Parametrici

18. NECESSITA’ DISTANDARDIZZARE IL DISEGNO DELLO STUDIO 1) Disegno crossover, con randomizzazione e washout adeguato tra i due periodi di trattamento 2) A digiuno da 10 ore prima della somministrazione 3) Somministrazione con quantità standard di acqua (~ 240 mL) 4) Posizione clinostatica per almeno 2 ore dalla somministrazione, successivamente l’attività fisica e la postura vanno standardizzate 5) Astensione da liquidi per 2 ore e da cibo per 4 ore, successivamente l’alimentazione va standardizzata 6) Prelievi ematici raccolti per almeno 3 emivite dopo la distribuzione 7) Selezione dei volontari: preferibilmente non fumatori, ambo i sessi, età: 18-55 anni, BMI normale

19. PROBLEMI APERTI • Secondo l’FDA il 20% dei generici non sono bioequivalenti: • maggiori problemi con i farmaci più idrofili, a più stretto indice • terapeutico e con cinetica non lineare. • B) Gli intervalli di accettazione della bioequivalenza (I.C. 90% tra -20% • e +25%) sono adeguati anche per i farmaci a indice terapeutico stretto? • All’equivalenza farmacocinetica corrisponde sempre • un’equivalenza clinica? • La bioequivalenza viene dimostrata su soggetti sani, dopo dosi singole: • esistono differenze nei pazienti? (età, patologie, co-trattamenti) • esistono differenze dopo dosi multiple? (cinetiche dose-dipendenti • e tempo-dipendenti, accumulo di metaboliti attivi)