“L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo? “La tempistica dei test da carico”

1. “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?“La tempistica dei test da carico” Calvani Mauro Azienda Ospedaliera S. Camillo-Forlanini U.O.C. per il Governo Clinico in Pediatria Roma Dal Mito alla Realtà Milano 1 Gennaio 2008

2. Standardization of food challenges in patients with immediate reactions to foods – position paper from the European Academy of Allergology and Clinical Immunology • A chi non farlo • Bambini con chiara storia clinicadi recente anafilassi o reazione allergica grave alla ingestione isolata di un alimento in presenza di positività delle IgE specifiche • A chi si può non farlo • Bambini con storia di reazione allergica ad un alimento poco importante nella dieta (ad es. Kiwi) in presenza di positività delle IgE specifiche • Bambini con storia di reazione allergica ad un alimento che risulta poi assunto successivamente senza problemi in più occasioni, anche in presenza di IgE specifiche Quando rifarlo = ? Bindslev-Jensen et al Allergy 2004; 59: 690-97

3. Food allergy: When and how to perform oral food challenges When it is decided that an oral food challenge is needed, the first step is to discuss, in detail, the procedure and its risks and benefits with the family/patient. Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34

4. Controlled oral food challenges in children – when indicated, when superfluous? Indications for re-challenges Some allergens such as peanuts and tree nuts are usually responsible for long-lasting allergic symptoms on exposure, although remission has been observed in about 20% of cases. Other food allergies have a good prognosis in childhood (35). This is especially true for CM and HE, with to tolerance developing in about 80% of children after 3 years (36).Especially for allergens for which development of tolerance is likely, clinical relevance should be checked over time. Intervals of around 12–18 months may be a practical compromise in order to avoid unnecessary or even harmful elimination diets. For peanut and tree nuts far longer time intervals may be appropriate. Niggeman B, et al, Allergy 2005; 60: 865-70

5. una riflessione su un aspetto da approfondire: uomo con piramidi Tullio Pericoli

6. “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?“La tempistica dei test da carico” • Può dipendere dal tipo di alimento?

7. Tipo di alimento • Il latte, l’uovo il grano e la soia raggiungono la tolleranza prima e più frequentemente che non le noci e le arachidi, i pesci e i crostacei • È più “difficile” una dieta priva di latte che non di kiwi o di noci Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34

8. “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?“La tempistica dei test da carico” • Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si • Può dipendere dall’età del bambino?

9. Clinical course of cow’s milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood Materials and methods “Cow’s milk protein allergy and intolerance Acohort of 1,749 newborns from the municipality of Odense, born during 1985 at the Odense University Hospital, were followed-up prospectively for the development of CMPA/CMPI during their first year of life. A total of 1,758 infants were born alive, nine died neonatally, and therefore 1,749 were followed up”.. ..”Once a diagnosis of CMPA/CMPI was confirmed, the milk-free diet was continued until a new milk challenge had shown development of tolerance to cow’s milk protein”.. Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 23-28

10. Clinical course of cow’s milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood All infants with confirmed CMPA/CMPI were rechallenged at 12 months of age, and in the event of continued clinical sensitivity to cow’s milk protein, rechallenges were performed as open challenges, as described above, at 18, 24 and 36 months of age. Up to 3 years of age, all infants with CMPA/CMPI during the first year of life were investigated every 6 months. Thereafter, rechallenge was performed every 12 months, until the age of 15 years, to assess continued clinical sensitivity. Host A et al, Pediatr Allergy Immunol 2002; 13: 23-28

11. Età del bambino Più cresce, più diviene necessario valutare la possibile tolleranza dell’alimento per • la difficoltà di evitarlo • problemi socio-psicologici ma • minori probabilità di tolleranza

12. “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?“La tempistica dei test da carico” • Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si • Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si • Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo?

13. Clinical course and prognosis of cow’s milk allergy are dependent on milk-specific IgE status METHODS Study population A population-based cohort of 6209 full-term newborn infants was collected between August 1994 and November 1995 to prospectively study the emergence of CMA. CMA was confirmed by using an elimination challenge test in 118 children at a mean age of 7 months.These children were followed up at an outpatient clinic every 6 to 24 months until recovery. The development of tolerance was confirmed by a CM challenge testadministered at home by parents before each follow-up visit starting 12 months after the diagnosis. The challenge test was carried out at our outpatient clinic if the child had severe symptoms during previous contact with CM.At the final follow-up at age 8.6 years, all but 2 children with persistent CMA were challenged in the hospial. Saarinen KM et al, JACI 2005; 116: 869-75

14. Clinical course and prognosis of cow’s milk allergy are dependent on milk-specific IgE status Circa l’80% dei bambini con APLV non-IgE mediato tollera entro i 2 anni, mentre circa il 70% dei bambini con positività delle IgE specifiche tollera entro i 3-4 anni e successivamente solo pochi sviluppano la tolleranza rapidamente Saarinen KM et al, JACI 2005; 116: 869-75

15. “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?“La tempistica dei test da carico” • Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si • Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si • Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si • Possiamo prevedere una reazione grave?

16. Tipo di reazione precedente In considering this issue, a distinction should also be made between `challenging' a food and `adding a food back to the diet'. For example, if many foods were eliminated for a chronic, non-IgE mediated disease and acute reactions are not an issue, adding the previously tolerated food back to the diet at home is not a `challenge' and would not be suspected to cause an acute, severe reaction. In a similar manner, a chronic disease that did respond to elimination, but was not severe and not IgE-mediated (abdominal pain, headaches, behavioral issues), may be challenged by adding one food at a time back into the diet for 5 days for each food at home while monitoring for recurrence of symptoms. Sicherer SH, Pediatr Allergy Immunol 1999; 10: 226-34

17. Correlation of initial food reactions to observed reactions on challenges Metodi: studio retrospettivo arruolando tutti i bambini (circa 3000) con allergia alimentare, di cui 1769 con storia convincente di allergia alimentare e positività degli SPT sottoposti a challenge in un periodo di 5 anni, registrando i sintomi riferiti alla iniziale reazione e quelli verificatisi al challenge. Le reazioni locali (eritema da contatto) non sono state considerate reazioni allergiche. Popolazione: dei 1769 bambini, circa il 50% soffrivano di asma e di dermatite atopica e circa il 30% di rinite allergica. Circa 1/3 (36%) dei bambini presentava 2 sintomi tra asma, rinite e dermatite atopica. Reeazione inziale: Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24

18. Correlation of initial food reactions to observed reactions on challenges Relazione tra sintomi alla presentazione e al challenge: vi era una significativa associazione tra iniziale sintomatologia e stessa sintomatologia al challenge Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24

19. Correlation of initial food reactions to observed reactions on challenges Relazione tra intensità della cutipositività e sintomi al challenge: NON vi era una significativa associazione Spergel JM et al, Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92: 217-24

20. Non è possibile predire con sufficiente attendibilitàsulla base della intensità della positività dei prick test o del Rastné la dose minima tollerata né la gravità della reazione clinica “the practical messages from the results of this study include the fact that physicians undertaking oral challenges must be prepared to deal with severe reactions without regard to the size of positive SPTs or the concentration of foos specific IgE antibodies on RAST’s ..”

21. “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?“La tempistica dei test da carico” • Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si • Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si • Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si • Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia • Ma quante saranno queste reazioni gravi?

22. What safety measures need to be taken in oral food challenges in children? Metodi: analisi retrospettiva delle cartelle dei bambini sottoposti a test di scatenamento orale per alimenti. Popolazione: di 349 challenge eseguiti in 204 bambini di età mediana di 33 mesi. L’83% erano affetti da Dermatite atopica e il 38% aveva una storia di una reazione immediata o ritardata alla assunzione di un alimento, i rimanenti la DA in presenza di IgE specifiche per un alimento Risultati: il 51% dei test sono risultati positivi, di questi il 67% ha richiesto la somministrazione di farmaci e il 35% di questi per via parenterale (136 casi di APLV) la necessità di somministrare farmaci per via parenterale in 19 (13.9%) Reibel S, Allergy 2000; 55: 940-44

23. Risk of oral food challenges Metodi: analisi retrospettiva delle cartelle dei bambini sottoposti a test di scatenamento orale per alimenti in un periodo di 7 anni Popolazione: di 584 challenge, 253 (43%) hanno dato esito ad una reazione allergica. In particolare per quanto riguarda il latte, 90/161 (56%) sono falliti (reazione allergica) Briefly, challenges were administered in escalating doses every 15 minutes until 4 g (<5 years old) or 8 g (5 years old) of food protein was ingested.The challenge was terminated when objective symptoms were noted by the practitioner or subjective symptoms such as abdominal pain worsened during the challenge. Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8

24. I rischi del challenge nella APLV Le reazioni gravi si verificano con le prime dosi di latte La gravità della reazione non dipende dalla positività del RAST Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8

25. I rischi del challenge nella APLV Circa i 2/3 dei bambini hanno manifestato reazioni moderate o gravi That severe allergic reactions occur during OFC is not in doubt, and the procedure must take place in appropriately staffed children’s units with adequate resuscitation facilities. Such reactions appear to be treated effectively without harmful effects to the patient, with no cases of very severe or fatal allergic reactions identified in a two year period Is this apparently reassuring finding a reflection of our reluctance to investigate children when the tests may put them at risk? Perry TT et al, JACI 2004; 114: 1164-8

26. Quanto è elevato il rischio?

27. Fatalities due to anaphylactic reactions to foods La mancata somministrazione o la tardiva somministrazione di adrenalina sono frequenti nei casi di anafilassi mortale da alimenti. Tuttavia 4/26 (15.3%) soggetti morirono nonostante la somministrazione in tempi e modi adeguati di adrenalina Bock SA et al, JACI 2001; 107: 191-93

28. Quanto è elevato il rischio? La mortalità per anafilassi è riferita, volendo considerare le stime più basse, intorno allo 0.5% dei casi, ovvero 1:200 episodi. Nella sua casistica (90 casi di APLV) Perry riscontra reazioni gravi nel 27% dei challenge mentre Reibel descrive nella sua popolazione (136 casi di APLV) la necessità di somministrare farmaci per via parenterale in 19 (13.9%) dei challenge per il latte vaccino. • Volendo assumere che • in circa il 15%dei casi si possa manifestare una anafilassi nel corso di un test di scatenamento positivo, e che • la mortalità per una anafilassi insorta in ospedale possa essere del uguale (se non ci cauteliamo) o del 15% (se mettiamo in atto tutti i provvedimenti preventivi) (come sembra verificarsi anche nei soggetti ben trattati) allora potremmo assumere che il prezzo di un TPO positivo è In un caso su 7 avere una reazione allergica grave (con la conseguente paura e conseguenze psicologiche per il bambino e per i genitori) In 1 caso su 2000/14000 reazioni gravi un decesso? Domande: è tanto? E’ poco? E’ Giusto? …

29. “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?“La tempistica dei test da carico” • Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si • Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si • Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si • Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia • Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una reazione anafilattica ogni 7 test positivi? Un decesso ogni 2000/14000 test positivi? • Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione allergica?

30. IL TIPO DI EPITOPO CONDIZIONA LA DURATA DELLA APLV Nella alfa-1 caseina sono stati individuati 9 epitopi (6 maggiori) in grado di evocare una risposta IgE mediata. Gli allergici studiati (n 24) presentavano mediamente IgE specifiche verso 5 di questi epitopi. In particolare la maggioranza di coloro che avevano sviluppato IgE specifiche per gli epitopi 69-78 (spot 35) e 173-194 (spot 89) della caseina nei primi anni di vitaerano ancora allergicidiversi anni dopo contro nessuno di quelli che poi svilupparono la tolleranza Chatchatee P, et al, JACI 2001; 107: 379-83

31. Il valore predittivo delle IgE specifiche nel challenge orale differisce nei vari alimenti, è migliore per il latte e l’uovo, peggiore per il grano e la soia Celik-Bilgili S, Cl Exp All 2005; 35: 268-73

32. INTENSITA’ DEL RAST PER LATTE Positività del RAST per il latte (CAP FEIA) 98 bambini con Dermatite Atopica (71/98 con sospetta CMA, challenge + in 63%) (età 2mesi-11 anni, mediana 13 mesi) Roher CC et al: J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 548-53

33. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy Applicando quei cut-off in un’altra popolazione, meno selezionata (60% di Dermatite atopica) afferma che in questa popolazione si rivelano essere ancora più sensibili (PPV 98-100%) e propone quindi altri cut-off, in generale più bassi dei precedenti Sampson HA, JACI 2001; 107: 891-6

34. Livelli di IgE specifiche (Cap System) proposti come Cut off diagnostici per il latte vaccino e relativo potere predittivo positivo Calvani M, Zappala D, Panetta V, Recenti Progressi in Pediatria, in press

35. Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milk allergy infants Disegno: 66 bambini affetti da APLV e sintomi immediati diagnosticata con challenge in aperto (solo sulla base della storia clinica e della positività dei test in 8) , seguiti prospetticamente con valutazioni e test di scatenamento ogni 6 mesi fino a 2 anni e in seguito ogni anno fino allo sviluppo della tolleranza (follow up medio 32.9 mesi) Risultati:I cut off predittivi variano ampiamente con l’età, per tutte le proteine Garcia Ara C et al, Cl Exp Allergy 2004; 34: 866-870

36. The predictive value of specific IgE levels for the first diagnosis of cow’s milk allergy. A critical analysis of pediatric literature Limiti metodologici degli studi Poiché il Valore Predittivo Positivo di un test varia in funzione della prevalenza della malattia nella popolazione studiata, i cut-off andrebbero adattati alla prevalenza della allergia nella nostra popolazione (diminuendo la prevalenza, diminuisce il VPP) Il VPP del 100% riscontrato da Sampson nella sua popolazione, dove la prevalenza di AA è del 60% diventerebbe di poco più del 50% in una popolazione meno selezionata, dove la prevalenza di AA fosse di circa il 10% Miceli Sopo S, et al, Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: 575-82

37. E i Prick Test?

38. Il cut off diagnostico dei Prick test Nella allergia alle proteine del latte vaccino Casistica: 310 bambini affetti da sospetta APLV, con età mediana di 31 mesi, confermata nel 42% dalla positività di un test di provocazione in aperto. Un pomfo > 8 mm (> 6 mm se età < 2 anni) ha il 100% di predittività di allergia alle proteine del latte impiegando come allergeni l’estratto di latte intero della Dome Hollister Stier Sporik Clin Exp Allrgy 2000; 30: 154046

39. PRICK TEST Il cut-off diagnostico varia con l’età e con l’alimento Hill JD et al, Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 435-41

40. Il cut-off diagnostico varia con l’età e con le singole proteine del latte Nella nostra popolazione i cut off proposti da Hill (> 6 mm sotto i 2 annn, > 8 mm sopra i 2 anni) non sono validi né per la lattalbumina né per la caseina. La Caseina è la proteina che mostra la migliore performance diagnostica Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8

41. Il cut-off diagnostico varia con l’età e con le singole proteine del latte Allo stesso modo non sono validi per la Beta Lattoglobulina o per il Latte intero Con quest’ultimo in particolare, un cut-off di 8 mmha un VPP solo del 36% sotto i due anni e del 41% al di sopra. Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8

42. 1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 12 mm 0.1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 lactalbumin (mm) Il cut-off diagnostico varia a seconda dell’algoritmo impiegato per realizzarlo! Algoritmo di Sampson (RL) LA REGRESSIONE LOGISTICA, PARTENDO DAI VALORI DEL DATABASE IN ESAME CALCOLA LA STIMA DELLA PROBABILITA’ ATTRAVERSO UNA INTERPOLAZIONE DEI DATI Correctly Cutpoint Sensitivity Specificity Classified LR+ LR- ( >= 0 ) 100.00% 0.00% 26.92% 1.0000 ( >= 2 ) 75.00% 77.63% 76.92% 3.3529 0.3220 ( >= 3 ) 75.00% 80.26% 78.85% 3.8000 0.3115 ( >= 4 ) 71.43% 90.79% 85.58% 7.7551 0.3147 ( >= 5 ) 67.86% 93.42% 86.54% 10.3143 0.3441 ( >= 6 ) 57.14% 94.74% 84.62% 10.8572 0.4524 ( >= 7 )50.00% 94.74% 82.69% 9.5000 0.5278 ( >= 8 ) 42.86% 97.37% 82.69% 16.2857 0.5869 ( >= 9 ) 35.71% 100.00% 82.69% 0.6429 ( >= 10 ) 32.14% 100.00% 81.73% 0.6786 ( >= 12 ) 10.71% 100.00% 75.96% 0.8929 ( >= 14 ) 7.14% 100.00% 75.00% 0.9286 ( >= 22 ) 3.57% 100.00% 74.04% 0.9643 ( > 22 ) 0.00% 100.00% 73.08% 1.0000 Analisi della Curva ROC L’ANALISI DELLA CURVA ROC SI BASA SUI VALORI DEL DATABASE IN ESAME Quindi i CUT-OFF sono diversi nella stessa popolazioneanche a seconda del metodo impiegato a ricavarli

43. Correlation between skin prick test using commercial extract of cow’s milk protein and fresh milk and food challenges. Valutando il valore predittivo della positività per una o più proteine, abbiamo notato che la presenza di prick positivi per tutte e 3 le proteine offre una VPP del 92.3% . Applicando questo cut-off avremmo risparmiato 12/48 (42.8%) dei Challenge Il valore predittivo delle tre proteine sembra presente a qualunque età Calvani M et al, Pediatr Allergy Immunol 2007, 18: 583-8

44. Milk Prick Four Study “Utilizzando il Nomogramma di Fagan, abbiamo calcolato la probabilità (post-test) di avere una APLV se il solo prick con caseina (LR+ 11.9) risulta positivo e quella che si ottiene in caso di positività dei tre estratti o dei quattro prick (LR+ 12.9). Anche in questo caso il calcolo è stato fatto per due popolazioni a diversa prevalenza: 41%  linea azzurra 18%  linea rossa. La probabilità post-test di avere una APLV con positività del prick per la caseina per la popolazione a maggiore prevalenza, raggiunge “appena” il 90%, per crollare ad un misero 75% per la popolazione a minore prevalenza. Risultati simili si hanno per la simultanea positività dei tre estratti proteici, questo dato ridimensiona l’ottimismo dei risultati dello studio di Calvani et al, in cui la combinazione delle positività dei tre estratti proteici veniva proposta come criterio sostitutivo alla scelta di un cut-off” Miceli Sopo S et al, submitted

45. “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?“La tempistica dei test da carico” • Può dipendere dal tipo di alimento? Direi di si • Può dipendere dall’età del bambino? Direi di si • Può dipendere dall’essere IgE positivo o negativo? Direi di si • Possiamo prevedere una reazione grave? Un po’ con la storia • Ma quante saranno queste reazioni gravi? Una reazione anafilattica ogni 7 test positivi? Un decesso ogni 2000/14000 test positivi • Possiamo prevedere con che probabilità avrà una reazione allergica? A grosse linee si’ …

46. E comunque anche se potessimo sapere con certezza con che probabilità avrà una reazione allergica.. L’utilità del valore predittivo varia a seconda dell’allergologo che lo utilizza!! It should be considered whether positive predictive values of 99% should be preferred to 95% in order to avoid unnecessary diets in one out of 20 children Verstege A, 2005 “Privare un bambino su 10 immotivatamente del piacere di assumere alimenti contenenti proteine del latte vaccino, alimento difficilmente sostituibile con eguali per importanza nutrizionale, ha a nostro parere un prezzo più elevato che esporlo ai rischi potenziali di un TPO” Stefano Miceli Sopo, 2007 Non sono cosi’ convinto che avere 9 possibilità su 10 di sviluppare una reazione allergica, che in 1 caso su 7 potrà essere grave? e in un caso su 2000/14000? potrebbe essere mortale costituisca in tutti i bambini, indipendentemente dalla storia, dall’età, dalle reazioni precedenti, etc, un prezzo equo da pagare per il piacere di assumere alimenti contenenti proteine del latte vaccino. Mauro Calvani, 2008 E che parere in proposito avrà la mamma? E il bambino?

47. “L’allergia alle proteine del latte” Quando ci riproviamo?“La tempistica dei test da carico” • Quando è passato un periodo di tempo “congruo” (6-24 mesi) per sperare che si sia sviluppata la tolleranza, tenendo presente • l’età del bambino • l’essere o meno IgE positivo • a seconda della gravità della reazione clinica precedente • considerando a grosse linee le probabilità che ha di avere nuovamente una reazione • considerando cosa desiderano i genitori • e soprattutto cosa desidera il bambino

48. Grazie per l’attenzione!

49. Milk Prick Four Study Obiettivo:valutare la sensibilità, spoecificità, il valore predittivo positivo e negativo e il rapporto di verosimiglianza del risultato positivo e negativo del prick test con latte vaccino fresco e con estratti commerciali delle tre principali proteine (caseina, beta-lattoglobulina e alfa-lattalbumina) per la diagnosi di APLV IgE mediata in atto in età pediatrica. Popolazione: 191 pazienti (100 maschi e 91 femmine) afferenti consecutivamente dal maggio 2005 al settembre 2007. La mediana dell’età al momento della visita era di 2,74 anni ( range 1 mese - 15 anni). 55 bambini con un sospetto di APLV di tipo immediato, 27 pazienti avevano già ricevuto una diagnosi adeguatamente documentata di APLV di tipo immediato, 109 afferivano per motivi non correlabili alla APLV di tipo immediato (ad esempio infezioni respiratorie ricorrenti, laringiti acute, scarso accrescimento, ipertrofia adenoidea). Miceli Sopo S et al, submitted

50. Milk Prick Four Study Risultati: Il TPO è risultato positivo in 32 casi (13 bambini hanno ricevuto la diagnosi di APLV per la prima volta, 19 non hanno acquisito la tolleranza). Il numero dei malati (affetti da APLV di tipo immediato dimostrata dalla positività del TPO o da un episodio di anafilassi) è risultato pari dunque a 34. Sensibilità: totale dei positivi sulla percentuale dei malati Specificità: totale negativi sulla percentuale dei sani VPP: totale dei positivi sul % dei test positivi VPN: totale dei negativi sul % dei test negativi Miceli Sopo S et al, submitted