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血清转氨酶异常和隐源性肝炎 －－诊断与处理

血清转氨酶异常和隐源性肝炎 －－诊断与处理. 肝病的实验室检测方法主要分为两大类： (1) 评价肝脏损伤或估计肝细胞、枯否细胞、胆道系统和肝血管床功能状态的检查； (2) 为明确病原学而进行的检查。前者即所谓的 肝功能试验 ，与肾脏、心脏功能检查相比，现有肝功能试验对肝脏功能的评估不够精确。. 肝功能试验检测项目. 血清酶学检查 胆红素代谢试验 蛋白质代谢试验 血栓与止血异常的实验室检查 胆汁酸代谢试验 脂质代谢试验 糖代谢试验 色素排泄试验（ BSP 、 ICG ） 药物代谢试验，又称负荷试验. 血清酶学检查.

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血清转氨酶异常和隐源性肝炎 －－诊断与处理

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  1. 血清转氨酶异常和隐源性肝炎－－诊断与处理

  2. 肝病的实验室检测方法主要分为两大类：(1)评价肝脏损伤或估计肝细胞、枯否细胞、胆道系统和肝血管床功能状态的检查；(2)为明确病原学而进行的检查。前者即所谓的肝功能试验，与肾脏、心脏功能检查相比，现有肝功能试验对肝脏功能的评估不够精确。肝病的实验室检测方法主要分为两大类：(1)评价肝脏损伤或估计肝细胞、枯否细胞、胆道系统和肝血管床功能状态的检查；(2)为明确病原学而进行的检查。前者即所谓的肝功能试验，与肾脏、心脏功能检查相比，现有肝功能试验对肝脏功能的评估不够精确。

  3. 肝功能试验检测项目

  4. 血清酶学检查 • 胆红素代谢试验 • 蛋白质代谢试验 • 血栓与止血异常的实验室检查 • 胆汁酸代谢试验 • 脂质代谢试验 • 糖代谢试验 • 色素排泄试验（BSP、ICG） • 药物代谢试验，又称负荷试验

  5. 血清酶学检查 • 反映肝细胞损害：ChE、LCAT、ALT反映肝细胞的完整性、AST、ADA、LDH、GDH • 反映胆汁淤积：ALP反映胆汁郁积、GGT反映肝微粒体酶诱导、5’NT、LAP • 反映肝纤维化：MAO、β-NAG、MMP、TIMPS、PH、GPDA • 协助诊断原发性肝癌：GGT-2、ALP-1、α-AFu

  6. 肝功能试验的临床评估 • 就反映肝细胞损伤而言，血清转氨酶最为敏感，但其不能反映肝脏功能 • 传统的肝脏试验（A、PT）和Child-Pugh分级，对晚期肝病肝脏功能的判断价值最大 • 染料排泄试验判断肝功能障碍的敏感性较高，但影响因素多、过敏反应和费时限制其应用 • 半乳糖清除试验和山梨醇清除试验定量判断肝功能可能最为合理，但费时 • 就反映肝脏损伤而言，至今尚乏能与肝活检组织学检查相比美的肝功能试验，但肝组织学检查亦非万能

  7. 血清转氨酶的来源

  8. 转氨酶 转氨酶是一组参与细胞内蛋白质代谢的氨基转移酶，几乎存在于所有器官和组织细胞中，但以肝脏含量最为丰富。人体内转氨酶有20多种，临床用于血清学诊断的主要为丙氨酸转氨酶（ALT） 和天冬氨酸转氨酶（AST）。

  9. 转氨酶的特性和分布 • ALT存在于细胞浆，肝细胞含量最多，肾、心、肌肉次之。AST 60％位于线粒体，其余在胞浆，主要见于心肌、肝、骨骼肌、肾、肺、脑、胰腺、血细胞。 • ALT和AST可分布于血清和体液中，正常时两者活性基本相近。 • 血清ALT的半衰期为47±10h，较AST的半衰期长17±5h 。

  10. 转氨酶血症的评价 • 肝细胞内ALT浓度比血清高1000-5000倍，肝细胞轻度损害时，血清ALT即可明显升高。 1％的肝细胞坏死即可使血清转氨酶升高1倍。 • 尽管转氨酶体内分布广泛，但因ALT在其他器官的浓度相对较低，故其反映肝损伤较AST更特异。 • 肝源性AST血症常伴有ALT升高，就反映肝细胞损伤而言，ALT敏感性更高。

  11. 影响转氨酶测定的因素 • 一般实验室多采用光电比色法或分光光度法测定转氨酶的活性，不同的实验室其正常值范围不一。 • pH、底物、浓度、保温时间、作用温度和试剂质量等因素均可影响酶的测定。 • 抗凝剂、吗啡类和阿斯匹林等药物也可影响实验检测结果。

  12. 影响转氨酶活性的因素 • 性别：健康成年男性转氨酶活性可能略高于女性 • 年龄、妊娠和进餐：对转氨酶活性影响不大 • BMI：按BMI将1028名健康成人分为4组（<20, <25, <30,>30)，各组ALT均值分别为19、28、41、54

  13. 影响转氨酶活性的因素 • 标本明显溶血、过度疲劳、肌肉剧烈活动等可使酶活性增高。 • 过度饮酒者转氨酶偏高，而常饮咖啡和五味子制剂则降低血清ALT活性。 • 高糖饮食、应用红霉素和对氨基水杨酸、DKA者血清AST活力偏高；氮质血症者AST偏低。

  14. 转氨酶升高的常见原因

  15. 非肝源性转氨酶升高 • 心肌损害 • 肌肉疾病：皮肌炎、进行性肌营养不良、多发性肌炎 • 肺梗塞 • 再障、溶贫 • 肾小球肾炎、胰腺炎 • 甲状腺功能亢进症（肌病？） 特征为AST升高为主，AST/ALT>1，ALT多为正常，除非有肝脏累及

  16. 肝源性转氨酶升高 • 感染：肝脏特异性感染，非特异性的全身或局部感染累及肝脏 • 中毒：药物、酒精、工业及生物毒物 • 代谢性肝病：肝脏内脂肪、铜、铁等异常沉积 • 淤血、缺氧：心衰、呼衰、休克、低血压、手术 • 免疫异常：风湿病、自身免疫性肝炎、IBD • 胆胰疾病累及肝脏：胆囊炎、胆石症、胰腺炎、胆汁淤积性肝病 • 其他：肝硬化、肝癌、浸润性肝病、肝脓肿、多囊肝

  17. 360例无黄疸的ALT增高原因分析 －－姚光弼,1964中华医学杂志 • 急/慢性肝炎109例，肝炎肝硬化21例，隐原性肝硬化38例 • 其他原因性肝病，包括胆道疾病，共182例 • 非肝脏疾病10例：急性肾盂肾炎、UC、胃溃疡、支扩、肺脓肿、伤寒、风湿病、痢疾。肝活检示非特异性肝细胞变性和炎症反应

  18. 病毒性肝炎血清ALT改变 • 与其他急性肝损相似，急性病毒性肝炎血清转氨酶常升高10倍以上，甚至高达200倍 • 血清转氨酶多在黄疸前2周升高，黄疸出现后1周迅速下降 • 无黄疸肝炎其转氨酶活性常低于黄疸肝炎 • 病毒性肝炎流行区转氨酶测定有助于发现无黄疸型及无症状性病例 • 80％的传单患者转氨酶升高2-10倍，其他病毒感染肝损相对轻微且少见

  19. 黄疸型与无黄疸型病毒性肝炎血清ALT活性比较 • ALT升高 无黄疸型％n=35黄疸型％n=84<2.5倍 50 0 2.5-12.5倍 32 12 12.5-25倍 9 31 >25倍 9 57 Clermant & Chalmers 1967

  20. 急性黄疸肝炎与肝外胆管梗阻血清ALT的比较 • ALT升高幅度 病毒％ n=177梗阻％ n=97正 常 1 20 <5倍 26 40 5-10倍 12 33 10-25倍 14 7 >25倍 47 0 Clermont & Chalmers 1967

  21. “酶胆分离”的临床解释 • 酶胆分离：病程中ALT与TB分别呈下降和升高趋势，多为肝细胞性黄疸。消化道症状加重伴PT延长，皮肤粘膜出血倾向、腹水和精神异常。 • 胆汁淤积：转氨酶改变没有 ALP、GGT明显，常伴BA、TC和DB明显升高，DB/TB >40-60%。黄疸型和胆汁淤积性肝炎随着ALT下降，黄疸日渐加重，但患者一般情况日趋好转。

  22. 转氨酶升高的原因分析

  23. 转氨酶升高的评价－1 • 非肝源性转氨酶升高一般仅限于AST改变，除非有肝缺血、淤血 • 各种肝病均可引起血清转氨酶升高，但高于正常10倍的的血清转氨酶主要见于有限的几种疾病 • 在急性肝病时，血清转氨酶水平与肝损害程度不成正比

  24. 转氨酶升高的评价-2 • 慢性肝病时，转氨酶水平反映了疾病的活动性 • 胆系疾病时转氨酶也升高，一般不超过正常的8倍 • 酒精性肝炎时，转氨酶仅轻度升高，而与肝组织坏死不相平行

  25. 转氨酶异常的分类 • 临界升高：<1.5倍的正常值 • 轻度升高：1.5-5倍的正常值 • 中度升高：正常值的5-10倍 • 重度升高：>10倍的正常值

  26. 转氨酶的活性与肝病 • 轻度升高几乎见于各种肝病，如：脂肪肝、ALD、慢性病毒性肝炎、肝硬化、继发性肝癌、肉芽肿性肝病、充血性心衰、急性胰腺炎。 • 中度升高与病因的相关性亦较差，常见于病毒或药物所致急性肝炎或慢肝急发，自身免疫性肝炎、Wilson病、炎症性肝癌。 90％以上的AH转氨酶低于5ULV，急性胆道梗阻转氨酶多正常或轻中度升高，但亦有显著升高者。 • 重度升高对于疾病诊断的特异性高于转氨酶轻中度升高，主要见于缺血性肝炎、急性病毒性肝炎等疾病。

  27. 转氨酶重度升高 • 缺血/缺氧性肝炎：见于急性右心衰、呼衰、AMI、急性低血压、脑卒中、败血症 可伴有LDH显著升高，TB、ALP、PT改变常不明显，否则预后差 • 药物/中毒性肝炎：异烟肼、对乙酰氨基酚、氯烷、四氯化碳、小柴胡汤，在嗜酒者中尤易发生 • 急性病毒性肝炎：嗜肝病毒感染 HAV、HBV • 其他：急性布-加氏综合征、肝移植急性排斥、中暑，偶见于胆道梗阻、自身免疫性肝炎、神经性呕吐

  28. 转氨酶异常的病程与其病因 • 偶发性：仅一次检查发现转氨酶异常，常为假性升高 重在随访，可不予任何药物治疗 • 一过性：升高的转氨酶在1-2周内复常，多见于缺血性肝炎、急性胆道梗阻（24－48h后即大幅度下降或降至正常范围）、急性药物性肝病 病因去除后酶学改变很快康复，一些轻型无黄疸型病毒性肝炎也可呈转氨酶短暂升高

  29. 转氨酶异常的病程与其病因 • 大于2-4周：见于急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎，甲肝常在2-4周，乙肝2-3月，丙肝则需更长时间康复 • 大于半年：慢性肝炎、脂肪肝、肝硬化、Wilson病、有些胆道疾病病例转氨酶也可持续升高，但常呈波动性起伏、“ 健康人群”

  30. AST/ALT比值 临床意义

  31. AST/ALT的比值 • AST同工酶有ASTs和ASTm，后者较难释入血中。而ALT主要存在于肝细胞浆水溶性部分中。因此，正常人AST/ALT比值为1.15。 • 肝细胞轻中度损害时，仅从肝细胞浆中释出可溶性酶，如果肝细胞损害严重乃至坏死时，则线粒体中酶也释放入血。 • 测定血清AST/ALT比值，有助于判断肝细胞损害的程度和肝病的类型。 • 急性肝病比值低而慢性肝病比值高，但常有例外，故参考价值有限。注意：测定方法必须恒定和标准化，且需同时检测。

  32. AST/ALT的临床意义 • 急性病毒性肝炎早期或轻型肝炎时，AST/ALT比值降至0.56，至恢复期，比值逐渐上升。如AST、ALT复常，而比值仍<1，说明病变尚未复原。急性肝炎AST/ALT比值>1.2，说明肝细胞坏死严重。 • 非嗜酒的慢性肝炎患者，两者比值的增高提示已并发肝硬化，合并肝癌者比值则更高，多>3。 • 缺血性肝炎患者AST/ALT比值常>1，>2者预后差，近期死亡率较高。 • Wilson病时AST/ALT比值>4，高度提示暴发性Wilson肝炎。

  33. AST/ALT与肝病的原因 • AST/ALT比值>1 肝硬化、ALD、Wilson病、肝癌 • AST/ALT比值<1 非酒精性脂肪肝、急性病毒性肝炎、胆汁淤积 • 各种肌病、急性心梗等非肝源性转氨酶升高，AST/ALT 比值>1，且ALT多无明显改变

  34. AST同工酶的临床价值 • 判断肝实质损害的严重程度ASTm优于转氨酶绝对值和AST/ALT比值 • 判断急性肝炎急性期病变严重程度 ASTm / AST比值增高提示肝坏死 • 随访肝病的临床经过及判断预后 ASTm半衰期短，恢复快，否则提示病程迁延 • 酒精性肝损伤和Reye综合征 ASTm往往显著升高 • PHC时ASTm增高亦明显

  35. 无症状性血清转氨酶升高－－原因分析

  36. 健康人群血清ALT异常 流行病学调查 • 1987年Friedman等发现，美国成人健康查体者血清ALT异常率0.5%，其中3/4的市民与肥胖和饮酒有关。 • 1988年Gillon等发现，2.4％苏格兰献血员转氨酶异常，其中82％与肥胖和/或饮酒相关。 • 1988年Wejstal等发现，8.8％瑞典献血员血清ALT升高。 • 1996年范建高等发现，1.5%上海市机关职员血清ALT异常，亦主要与肥胖、高脂血症和脂肪肝密切相关。

  37. 健康查体发现、ALT轻中度升高、持续半年以上，无特异性症状和体征健康查体发现、ALT轻中度升高、持续半年以上，无特异性症状和体征 • 1983年，Sampliner对ALT持续升高半年以上的义务献血员进行肝活检，发现除了脂肪肝外，无其他任何异常。 • 1986年，Hultcranz等对149例研究发现，脂肪肝占63％，而肝组织学完全正常者仅占2％左右。 • 1987年，Friedman等对100例研究发现，67％与酒精和肥胖有关，而22％的病人难以判断其具体原因。

  38. 1993年，Kundrotas等在19877例献血员中发现99例（0.5%)ALT升高，其中仅12例找到转氨酶异常的明确原因。1993年，Kundrotas等在19877例献血员中发现99例（0.5%)ALT升高，其中仅12例找到转氨酶异常的明确原因。 • 1997年，在Mathiesen等的150例中，单纯性脂肪肝60例，ALD12例，NASH3例，HCV23例，其他原因11例，不明原因的慢性肝炎36例，正常肝组织5例。 • 1998年，Cotrim等对1500例产业工人查体发现，ALT升高112例，其中32例通过肝活检证实为，NASH20例，病毒性肝炎6例，ALD5例，门静脉血栓形成1例。 • 此外有报道称乳糜泻也可引起转氨酶长期升高。

  39. 无症状性ALT异常的原因 • 人群中血清ALT值呈非正态分布，由于个体差异，落在正常值范围以外，但实际上肝组织学蕹改变正常。 • 现有手段无法确定的肝病。Friedman认为无症状献血员转氨酶升高者很少有严重的或可治性肝病，故一般不需进行肝活检。 • 此外，非肝源性血清ALT增高，如肌肉释放、药物影响。

  40. 对于健康查体发现的血清ALT增高的无症状患者，要全面细致地进行检查，绝不可轻易对ALT增高者作出“ 不明原因病毒性肝炎”的诊断，至多冠以“ 隐源性肝炎”动态随访。

  41. 隐源性肝炎

  42. 隐源性肝炎的概念 • 所谓“ 不明原因肝损害”，包括“ 隐源性肝炎”和“ 隐源性肝硬化”，这类病例约占所有肝损害的病例的5－10％ • 临床上通常采取排除法“ 确诊”不明原因肝炎，即通过现存的各种检测手段，或通过病史资料等来除外其他已知病因的各种肝损害 • 隐源性肝炎不是一种独立的疾病，可能是一种以上的病因作用后导致的，临床上以以肝损害为共同表现的一组疾病

  43. 隐源性肝炎的诊断误区 • 不明原因肝炎在诊断名称上的混乱 • 肝炎后的自身免疫反应和自身免疫性肝炎的关系，自身免疫性肝炎仍然属于不明原因肝炎 • 脂肪肝可引起肝损害，但脂肪肝本身并非病因诊断 • 寻找新型肝炎病毒不能走向误区 经典的微生物学在确定某种感染因子与疾病的相关性时需遵循Koch定律：找到明确的病原体；这种病原体能在适当的动物模型或人体内构成感染；感染后能复制相似的疾病

  44. 不明原因肝炎诊断策略 • 规范病毒性肝炎的检测手段 • 提倡给所有不明疑诊为“ 不明原因肝炎”者进行肝组织活检 • 加强自身免疫性肝炎诊断方法和试剂的研究 • 加强临床医生尤其是肝病专科医生临床基本功培训

  45. 注意事项 • 对于原因不明的ALT增高患者，一定要作精心的鉴别诊断，千万不要轻易下原因不明肝炎的诊断 • 谨防非肝炎的肝脏疾病和非肝脏的其他疾病 • 避免认识上的片面性和诊断思维上的简单化。许多临床医师根据ALT或其他血清酶而诊断肝炎的思维方法，始终不易去除 • 肝脏组织学诊断是一专门的学问，对于没有专门训练的病理科医师，往往也有误诊的可能

  46. 隐源性肝炎治疗对策 • 尝试正规抗病毒治疗 干扰素？ • 在没有禁忌证的前提下，对干扰素无应答的患者使用糖皮质激素加免疫抑制疗法 有效并不能完全说明肝损害系自身免疫所致，激素可以缓解无细胞病变效应病毒诱导的肝脏免疫损害 • 保肝治疗：降酶、利胆、解毒排毒和保护肝细胞膜 • 防治暴发性肝炎和肝硬化 • 对于病情较轻的部分患者在治疗上不应过于积极，观察和等待也许更为合适

  47. 注意事项 转氨酶能准确反映急性肝损伤，但其对轻度甚至中度肝损的诊断价值有限。有时，尽管肝组织病理学改变明显但肝功能正常，而肝组织学改变较轻甚至无异常者却有转氨酶升高。因此，转氨酶的峰值并不能可靠反映肝病病变程度，血清转氨酶正常也不能肯定肝病处于非活动状态，例如AIH和慢性丙肝。

  48. THANK YOU VERY MUCH 谢谢大家

  49. 转氨酶异常的诊断策略

  50. 诊断方法 • 病史询问 • 体格检查 • 血液学检查 • 影像学检查 • 必要时肝活组织学检查

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