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个体化医疗的现状与未来 四 . 生物标志物研究

个体化医疗的现状与未来 四 . 生物标志物研究. 吕林莉 M.D., Ph.D. 东南大学医学院. Outline. 生物标志物的概念 如何评价生物标志物？ 生物标志物的研究方法？. 生物标志物的概念. 什么是生物标志物 ( biomarker) ？. “measurable and quantifiable biological parameters” -- a Medical Subject Heading (MeSH) term, 1989

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个体化医疗的现状与未来 四 . 生物标志物研究

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Presentation Transcript

  1. 个体化医疗的现状与未来四. 生物标志物研究 吕林莉 M.D., Ph.D. 东南大学医学院

  2. Outline • 生物标志物的概念 • 如何评价生物标志物？ • 生物标志物的研究方法？

  3. 生物标志物的概念

  4. 什么是生物标志物(biomarker)？ • “measurable and quantifiable biological parameters” -- a Medical Subject Heading (MeSH) term, 1989 • “ A characteristic that is objectively measured and evaluated as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes or pharmacological responses to a therapeutic intervention.” --Biomarker Definitions Working Group, 2001,NIH

  5. Features of a Useful Biomarker • High sensitivity and specificity • Easy accessible sample • Correlation with histological scoring • Change in advance of clinical signs • Translational from research to clinical use

  6. Biomarker Examples • Cholesterol is one of the most well-known biomarkers of cardiovascular health • Physical measurements: body temperature (fever); blood pressure (stroke risk) • Other biomarkers: • blood sugar level (diabetes) • antigens (hepatitis) • proteins (heart attack) • genetic variations (Huntington’s disease)

  7. 生物标志物的临床应用 Ludwig JA et al. Nature reviews 2005,5: 845-856

  8. 生物标志物应用现状 • 目前临床很多疾病的诊断依赖病理诊断，但不能作为常规筛查、监测手段 • 众多疾病缺乏早期、特异性生物标志物 • 治疗缺乏个体化方案

  9. Biomarkers for chronic kidney disease Clin J Am Soc Nephrol 3: 1895–1901, 2008.

  10. Are we treating sub-populations? From Kalow, Tyndale & Meyer, Pharmacogenomics, 2001

  11. Novel biomarkers are needed • Early, accurate diagnosis -Individualized therapy and improved treatment outcomes • Better defined populations will allow more specific drugs -Better efficacy -Fewer side effects

  12. “The use of biomarkers will change medical practice from a population-based approach to an individualized approach” • Felix Frueh, Associate Director of Genomics at CDER, FDA

  13. 如何评价生物标志物？

  14. 常用评价指标 （一）敏感性 （二）特异性 （三） Youden指数 （四）阳性似然比 （五）阴性似然比 （六）阳性预报值 （七）阴性预报值 （八）ROC曲线

  15. ECG诊断试验的结果 一、敏感性（Sensitivity): TP/(TP+FN)=TPR (true positive rate) TRP=Sen=416/(416+104)=0.8 该指标只与病例组有关，反映了诊断试验检出病例的能力

  16. ECG诊断试验的结果 二、特异性（Specificity) Spe=True negative rate(TNR) = TN(FP+TN)=171/(171+9)=0.95 该指标只与对照组有关，反映了诊断试验排除非病例的能力。

  17. 灵敏度与特异度的优缺点 • 优点：灵敏度与特异度不受患病率的影响，其取值范围均在（0, 1）之间，其值越接近于1，说明其诊断准确性越好。 • 缺点：当比较两个诊断试验时，单独使用灵敏度或特异度，可能出现矛盾。 • 解决办法：将两指标结合：Youden指数、阳性似然比、阴性似然比等

  18. ECG诊断试验的结果 三、Youden指数， =Sen+Spe-1=TPR-FPR =0.8-0.05=0.75 Youden指数取值范围在（0，1）之间，其值越接近1，诊断准确性越好。

  19. ECG诊断试验的结果

  20. ECG诊断试验的结果

  21. 医生最关心的问题：1. 试验阳性时患病的概率多大？2. 试验阴性时不患病的概率多大？

  22. 阳性预测值是在诊断试验阳性的受试者中，标准诊断有病的病例（真阳性）所占的比例

  23. 阴性预测值则是在诊断试验为阴性的受试者中，标准诊断证实无病的受试者（真阴性）所占的比例。

  24. 阳性预报值与阴性预报值

  25. ROC曲线

  26. ROC的涵义与起源 ROC（receiver operating characteristic的缩写，译为“接受者工作特征”） ROC曲线研究历史 1950’s 雷达信号观测能力评价 1960’s中期 实验心理学、心理物理学 1970’s末与1980’s初 诊断医学

  27. 百分率（％） 100 80 60 特异度 40 灵敏度 20 0 50 60 70 80 90 100 不同诊断界值时灵敏度与特异度间的平衡(trade off)

  28. Curve 1 = .50  Pure chance…no better than random guess Curve 3 is better than Curve 2 Curve 4 = 1.0  Totally Sensitive  completely accurate classification of effectively and less-effectively instructed students Receiver Operating Characteristic curve Area Under Curve (AUC) - Graphed

  29. ROC曲线下面积（Area）与诊断准确度高低 高 0.90-1.00 = excellent (A) 中 0.80-0.90 = good (B) 0.70-0.80 = fair (C) 低 0.60-0.70 = poor (D) 0.50-0.60 = fail (F) 1.0 1.0 T 0.8 T 0.8 P P R R 0.6 0.6 0.4 0.4 0.938 0.2 0.2 A 0.830 ＝ 0.664 A ＝ A ＝ 0.0 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 FPR FPR 0.9 诊断准确度较高 （> ） <0.7 诊断准确度较低（ ）

  30. ROC曲线小结 • ROC曲线反映了灵敏度与特异度间的平衡 (增加灵敏度将降低特异度；增加特异度将降低灵敏度)。 • 在ROC曲线空间，如果曲线沿着左边线，然后沿着上边线越紧密，则试验准确度越高。 • 在ROC曲线空间，如果曲线沿着机会线（45度对角线）越紧密，则试验准确度越低。 • ROC曲线下面积是重要的试验准确度指标。

  31. 生物标志物研究方法

  32. Vasan RS. Circulation. 2006;113:2335-2362.

  33. The Agendia MammaPrint Test 首个FDA批准的基因组检测试验 -- Feb. 2007

  34. How they got there？ • 2002 – Discovery of 70 gene signature (117 patients) • 2002 – Duplication of results (in another sample set:295 patients) • 2006 – Assay performance • 2006 – Optimized array format: reproducibility; back tooriginal sample set • 2006 – External confirmation (307 patients, 5 hospitals) • 2007 – Approval by FDA

  35. 生物标志物研究技术 • 传统研究方法： PCR, Western blotting, ELISA, et al • 新型研究方法： 基因组学技术 蛋白质组学技术：2-DIGE/MS, 蛋白质芯片

  36. 生物标志物研究面临的挑战 • The multidisciplinary nature of biomarker discovery & development • Complex • Multiple disciplines • Heterogeneous populations • Standards not established • Expensive • Human resources • Multiple technologies

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