Antonio CLAVENNA Laboratorio per la Salute Materno Infantile Dipartimento di Salute Pubblica

1. Dipartimento Cure Primarie e Continuità Assistenziale “Il Medico di Continuità Assistenziale e l’appropriato uso dei farmaci”. Bergamo, 1 aprile 2010 L’appropriatezza dell’utilizzo dei farmaci in età pediatrica. Farmaci off label in ambito pediatrico Antonio CLAVENNA Laboratorio per la Salute Materno Infantile Dipartimento di Salute Pubblica

2.  efficacia • Is there scientific evidence that the medicine is effective for the disease for which it is being used? • Is the medicine safe to use in paediatric patients of different ages? • Is the formulation appropriate for the age of the patient? • Is the quality of manufacture satisfactory, that is, are the excipients used to dissolve or make the medicine more palatable safe? • Can the child/parents easily obtain the medicines?  sicurezza  formulazione  eccipienti  disponibilità Arch Dis Child 2009;94:467

3. Postgraduate prescribing skills (general) Extra issues to consider in paediatric prescribing • Gestational or post-conceptional age • Weight (and is it correct?) • Surface area for some drugs • Renal function • Fluid balance • Formulations and strengths available • License status • Practical administration of dose prescribed – can it be given accurately and safely? • Route of administration • Toxicity and side effect profile in children • Administration devices • Administration at school • These skills include the ability to: • identify a clear therapeutic objective, • choose a drug from an appropriate shortlist, • draw up an appropriate regimen and communicate this plan, • assess response, adjust doses and use drugs in combination, • diagnose and manage adverse reactions, • monitor and review continuing prescriptions. Conroy S, Carroll WD. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2009;94:55–9

5. Bambino… ?

7. fascia H Totale Posologia pediatrica Indicazione pediatrica Specialità 1022 362 35% 195 19% Principi attivi 329 144 44% 51 16% Prontuario Farmaceutico Nazionale Totale Posologia pediatrica Indicazione pediatrica Specialità 4450 1368 31% 359 8% Principi attivi 714 168 24% 80 11% Ceci A. 2007

8. La maggioranza dei farmaci in commercio, nuovi e datati, non sono registrati per l’uso in età pediatrica

9. Off-label Uso di un farmaco al di fuori di quanto riportato nella sua “licenza di uso”, in particolare in riferimento a: • età • indicazione • dosaggio (dose/frequenza) • via di somministrazione • formulazione

10. Unlicensed Uso di un farmaco : • con licenza d’uso solo per l’adulto • ricostituito o importato (senza licenza d’uso nella nazione) • sostanze/elementi chimici a scopo terapeutico

11. Tasso di prescrizione off-label/unlicensed (%) per contesto prescrittivo 100 Europa Italia 80 60 % 40 20 0 Comunità Reparti pediatrici Neonatologie Pandolfini C, Bonati M. Eur J Ped 2005;164:552-8

12. 41 /1619 bambini (2.5%) hanno sviluppato ADR. • In 29 bambini (1.8%) durante la degenza, 11 conseguenti ad uso off-label (38%). • 12 bambini ricoverati per ADR (10.3% dei ricoveri dal pronto soccorso) , 5 conseguenti ad uso off-label (42%). GIFC 2001;15:11-14

13. Pediatrici 17200 Totale 69461 Clinical trial pubblicati Nel periodo 2000-2005 25% Protocolli registrati Nei registri della sperimentazione 15% 75% 85% Pandolfini C, Bonati M.

14. Distribuzione delle sperimentazioni cliniche nazionali

15. Sperimentazioni cliniche nazionali: classe di farmaci

16. Prevalenza per genere ed età Clavenna A et al Br J ClinPharmacol 2009; 67:565-571

17. Clavenna A et al Br J ClinPharmacol 2009; 67:565-571

18. I 10 farmaci più prescritti Prevalenza Pezzi Farmaco % % cum % Amoxi-clav 17.9 19.6 19.6 Amoxicillina 13.1 13.0 32.6 Beclometasone 9.1 5.9 38.6 Claritromicina 7.0 5.4 43.9 Salbutamolo 6.1 4.2 48.1 Cefacloro 5.3 5.3 53.4 Azitromicina 5.2 3.9 57.3 Cefixima 3.8 2.9 60.2 Ceftibuten 2.3 1.8 62.0 64.3 Cetirizina 2.2 2.3 64.3 Clavenna A et al Br J ClinPharmacol 2009; 67:565-571

19. I 10 farmaci più prescritti per età <1 anno 1-5 anni 6-11 anni 12-17 anni % % % % Amoxicillina 11 Beclometasone 10 Amoxi-clav 8 Salbutamolo 7 Cefaclor 3 Flunisolide 2 Claritromicina 1 Salbutam.+al 1 Ceftibuten 1 Cefixima 1 Amoxi-clav 30 Amoxicillina 23 Beclometasone 16 Cefaclor 12 Salbutamolo 11 Claritromicina 10 Azitromicina 7 Cefixima 6 Ceftibuten 5 Flunisolide 3 Amoxi-clav 17 Amoxicillina 11 Beclometasone 8 Claritromicina 7 Azitromicina 5 Salbutamolo 5 Cefaclor 5 Cefixima 4 Cetirizina 3 Ceftibuten 2 Amoxi-clav 10 Amoxicillina 7 Claritromicina 5 Azitromicina 4 Beclometasone 4 Cefixima 3 Salbutamolo 3 Cetirizina 2 Desloratadina 1 Levocetirizina 1

20. Confronto tra il numero di principi attivi prescritti (2006) e quelli riportati nella Guida all’uso dei Farmaci per i bambini Gruppi terapeutici (N.) Principi attivi (N.) 60 247 66 620 75 542 Antibatterici per uso sistemico Antiasmatici Corticosteroidi sistemici Antistaminici 72 23 8 11 38 14 6 6 22 11 5 3 Clavenna A et al Eur J Ped 2009 168:173-80

21. Distribuzione dei farmaci per quartile dei pediatri prescrittori ≥ 75% 50-74% 25-49% <25% Totale 22 5 20 11 Principi attivi (N.) Classi terapeutiche (N.) 746 71 21 15 683 70 66 25 11 7 19 618 Antibiotici Antiasmatici Antistaminici Antivirali Antiepilettici Altri 11 7 2 1 1 0 4 1 4 0 0 11 2 4 0 0 2 13 49 13 5 6 16 594 Clavenna A et al Acta Paediatr 2010 (in press)

22. Pediatri Prevalenza Farmaco % % 21,4 16,4 7,8 7,1 5,4 3,9 2,8 2,3 0,8 0,9 0,6 Amoxi+clavulanico Amoxicillina Claritromicina Cefacloro Azitromicina Cefixima Ceftibuten Cefpodoxima Ceftriaxone Cefuroxime Cefprozil 100,0 100,0 100,0 100,0 99,9 99,9 98,4 96,2 86,6 78,9 77,1

23. Prevalenza (%) – Differenza tra le ASL Sondrio Valle Camonica Como Lecco 52.9-54.8 Bergamo Varese 45.4-52.8 MI 3 Brescia MI 1 37.8-45.3 Città di Milano MI 2 Lodi Cremona Pavia Mantova Clavenna A et al Br J ClinPharmacol 2009; 67:565-571

24. 51,8 Prevalenza (%) della prescrizione di antibiotici N. Bambini (<14 anni) Prevalenza (%) Survey Anno 414.880 26.912 42.892 1.154.171 350.445 1.206.847 923.353 109.711 52,9 40,8 39,5 55,3 63,5 44,8 52,4 54,2 Emilia Romagna ULSS Alto Vicentino ASL Lecco ARNO ASL NA1, 4; CE Lombardia ARNO Umbria 2000 2002 2003 2004 2004 2005 2006 2007

25. X Prevalenza antibiotici Assistibili 1.154.171 1.031.000 76.010 168.396 10 30 50 0 20 40 60 prevalenza (%) Rossignoli A, et al . Eur J Clin Pharmacol 2007; 63:1099-1106

26. penicilline ampio spettro penicilline spettro ristretto cefalosporine macrolidi trimetoprim/ sulfonamidi tetracicline Altro 0 10 20 30 40 50 60 70 % Rossignoli A, et al . Eur J Clin Pharmacol 2007; 63:1099-1106

27. NOTE AIFA La prescrizione a carico del SSN degli antibiotici iniettabili per l’uso comunitario, è limitata alle seguenti condizioni: NOTA 55 Antibiotici iniettabili Per uso territoriale • Trattamento iniettivo di infezioni gravi delle vie respiratorie, delle vie urinarie, dei tessuti molli, intra-addominnali, ostetrico-ginecologiche, ossee e articolari; • Trattamento iniettivo delle infezioni causate da microrganismi resistenti ai più comuni antibiotici, particolarmente nei pazienti immunocompromessi.

28. 0-13 629.728 38.985 6,0 0-17 780.684 450 <0,1 Età n. trattati iniettabili % con antibiotici

29. Il ceftriaxone è la cefalosporina di terza generazione per la quale sono pervenute, alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF), il maggior numero di segnalazioni di sospette reazioni avverse in età pediatrica. Tra il gennaio 2001 e l’8 maggio 2008 sono state inserite nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) 126 segnalazioni relative a 65 bambini e 61 bambine. In 62 casila reazione è stata definita grave. BIF XV N.4 2008

30. FARINGOTONSILLITE 1453 1675 92 946 948 23 517 Penicilline (6) 207 Macrolidi (6) ANTIBIOTICI 202 Cefalosporine (9) 22 Altro (2) Pandolfini C, et.al. Acta Paed 2005 ; 94:753-7

31. ADERENZA ALLE LINEE GUIDA Scottish Intercollegiate Guidelines Network University of Michigan Health System Insistitute for Clinical Systems Improvement Alberta Clinical Practice Guidelines Program Infectious Diseases Society of America Farmaci: Penicillina e derivati o Eritromicina Paracetamoloo Ibuprofene NO SI % % 580 BAMBINI 39.9 873 BAMBINI 60.1 624 PRESCRIZIONI 37.3 1051 PRESCRIZIONI 62.7 8 FARMACI 8.6 84 FARMACI 90.3 FARINGOTONSILLITE 1453 BAMBINI 1675 PRESCRIZIONI 92 FARMACI Pandolfini C, et.al. Acta Paed 2005 ; 94:753-7

32. Bonati M et al. Informazione sui Farmaci 2001;5: 135-141

33. Beclometasone, licenza pediatrica Aerosol predosato Si Asma Polvere Si Asma Spray nasale > 6 anni Rinite Sospensione nebul. Si Asma, Rinite, Infiammazioni cavità nasali e tratto rinofaringeo Aerosol predosato > 6 anni Asma Polvere n.c. - Spray nasale > 6 anni Rinite Aerosol predosato > 6 mesi Asma Polvere Sì Asma Spray nasale > 6 anni Rinite Aerosol predosato Si Asma Polvere > 6 anni Asma Spray nasale > 3 anni Rinite Aerosol predosato Si Asma Polvere > 4 anni Asma Spray nasale > 6 anni Rinite

34. Prevalenza (%) del beclometasone nei bambini <14 anni, 2000-2006 Prevalenza % Anno Clavenna A et al Eur J Ped 2009 168:173-80

35. Nessuna ↓ ospedalizzazioni e visite • Lieve ↓ uso steroidi orali • Preferenza genitori per il trattamento Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1.

36. Incidenza di reazioni avverse nei bambini in ospedale 10.0% (7.1%-12.9%) 1.4% (0.8%-2.0%) extra-ospedale 2.0% (1.2%-2.9%) ospedalizzazioni per ADR Clavenna A , Bonati M. Arch Dis Child 2009;94:724-8

37. Bollettino di Informazione sui Farmaci – 5/2006

38. Bollettino di Informazione sui Farmaci – 5/2006

39. 507 segnalazioni di ADR nel corso del 2007 cute: eruzioni (86), orticaria (73), eritemi (47) ed esantemi (28); sistema nervoso centrale: cefalea (19), sonnolenza (10); apparato gastrointestinale: vomito (11), diarrea (10); per le patologie sistemiche: febbre (26), edemi (2). BIF 2008; XV n 2: 72-74

40. Distribuzione delle ADR (anno 2007) per ATC BIF 2008; XV n 2: 72-74

41. Dear Doctor Letter – 2001-2007 10 agenzie regolatorie internazionali 28 farmaci 5 psicofarmaci 20 farmaci 12 farmaci 9 farmaci Clavenna A, Bonati M. ArchDisChild2009; 94:724-8

42. Dear Doctor Letter – 2001-2007 Farmaco ADR Antidepressivi ↑ rischio ideazioni suicidarie Aspirina Sindrome di Reye Cefaclor Gravi reazioni allergiche Ceftriaxone Reazioni fatali per precipitati Ca Decongestionanti Rezioni SNC Desmopressina intranasale Intossicazione idrica Dolansetron ↑ QT Domperidone ↑ Rischio sintomi extrapiramidali Metoclopramide ↑ Rischio sintomi extrapiramidali Lopinavir/ritonavir Overdose accidentale Oseltamivir Sintomi neuropsichiatrici Clavenna A, Bonati M. ArchDisChild 2009; 94:724-8

43. SEGNALAZIONI DI REAZIONI AVVERSE A PERIDON SUPPOSTE NEI BAMBINI: RACCOMANDAZIONI DEL GRUPPO DI ESPERTI SUI FARMACI PEDIATRICI DELL’AIFA

44. Authors’ conclusions There is no good evidence for or against the effectiveness of OTC medicines in acute cough. The results of this review have to be interpreted with caution due to differences in study characteristics and quality. Studies often showed conflicting results with uncertainty regarding clinical relevance. Higher quality evidence is needed to determine the effectiveness of self-care treatments for acute cough. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007;161(12):1140-1146

45. Public Health AdvisoryNonprescription Cough and Cold Medicine Use in ChildrenFDA Recommends that Over-the-Counter (OTC) Cough and Cold Products not be used for Infants and Children under 2 Years of Age http://www.fda.gov/CDER/drug/advisory/cough_cold_2008.htm Parents and carers are being advised that children suffering from a cough or cold should be treated with paracetamol or ibuprofen to lower the child’s temperature and if they have a cough to use a simple cough syrup (such as glycerol, honey or lemon). For young babies, who are having difficulty feeding, nasal saline drops are recommended to help thin and clear nasal secretions. Vapour rubs and inhalant decongestants, which can be applied to a child’s clothing, can also be used to provide relief from a stuffy nose. The Commission on Human Medicines (CHM) has reviewed over-the-counter (OTC) products used for treating cough and colds in children, and has advised that certain medicines should no longer be used in children under the age of two. http://www.mhra.gov.uk/NewsCentre/Pressreleases/CON014446

46. Una «Dear Doctor Letter» per razionalizzare l’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei bambini? Una «Dear Doctor Letter» per razionalizzare l’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei bambini? Una «Dear Doctor Letter» per razionalizzare l’uso dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) nei bambini? Arch Dis Child 2001;84:430–431 Una «DearDoctorLetter» per razionalizzare l’uso dei farmaci antinfiammatorinon steroidei (FANS) nei bambini? Antonio Clavenna, Maurizio Bonati GIFC 2001; 15: 36-37.

47. Retrait du marché, à compter du 24 octobre 2005, des spécialités à visée immunostimulante à la suite de la réévaluation de leur rapport bénéfice/risque 14/09/2005 1. Au plan du bénéfice : Une insuffisance d'éléments élucidant le mécanisme de l'effet thérapeutique Aucune exploration immunologique convaincante réalisée chez des patients traités ne permet d'étayer les indications revendiquées par ces spécialités. Une démonstration d'efficacité insuffisante La quasi-totalité des données cliniques disponibles repose sur des études anciennes ne correspondant pas aux exigences actuelles de l'évaluation de l'efficacité des médicaments. Les seules études récentes présentent des faiblesses méthodologiques majeures et n'apportent pas d'éléments convaincants en termes de bénéfice. 2. Au plan du risque : L'analyse des données de sécurité d'emploi de l'ensemble des produits concernés met en évidence des effets indésirables rares mais potentiellement graves, essentiellement d'ordre allergique ou cutané. Au vu de l'ensemble de ces éléments, le rapport bénéfice/risque des spécialités à visée immunostimulante est considéré comme défavorable à ce jour. http://www.afssaps.fr

48. 2006-2008: gli anni dei farmaci per i bambini? • dicembre 2006, viene approvato il “Regolamento europeo per la sperimentazione di farmaci per i bambini”; • gennaio 2007,entrano in vigore le “Linee guida per la conduzione di studi di farmacovigilanza per i farmaci utilizzati nella popolazione pediatrica”; • maggio 2007,viene approvata all’Assemblea dell’OMS la risoluzione Bettermedicinesforchildren che descrive alcune strategie per migliorare l’accesso ai farmaci essenziali adeguati per qualità alla popolazione pediatrica; • luglio 2007,viene stilata la prima lista di farmaci essenziali ad uso pediatrico (200 farmaci, 450 formulazioni); • settembre 2007,viene pubblicato il documento tecnico OMS Promotingsafetyofmedicinesforchildren; • febbraio 2008, vengono pubblicate da parte dell’EMEA le raccomandazioni Ethicalconsiderationsforclinicaltrials on medicalproductsconductedwith the paediatricpopulation.

49. La prima lista dei farmaci cardiovascolari autorizzati per uso pediatrico. Con la determina dell'AIFA del 20 gennaio 2010 e la pubblicazione sulla Gazzetta Ufficiale n 22 del 28 gennaio, è disponibile la nuova lista di farmaci con uso consolidato, sulla base dei dati della letteratura scientifica, per indicazioni anche differenti da quelle previste dal provvedimento di autorizzazione all'immissione in commercio, nel trattamento di patologie cardiache pediatriche.La lista è stata redatta dal Working Group Pediatrico dell'AIFA. http://www.agenziafarmaco.it/INFO_SPER_RIC/section8b42.html

50. The essential resource for clinical use of medicines in children.BNFC presents essential practical information to help healthcare professionals prescribe, monitor, supply, and administer medicines for childhood disorders.