1 / 40

Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento

Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento. Sabrina Bortolin Nery Especializanda de 2 º Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo. Galactosemia. Galactosemia. Definição

oprah
Télécharger la présentation

Galactosemia e Frutosemia Diagnóstico e Tratamento

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Galactosemia e FrutosemiaDiagnóstico e Tratamento Sabrina Bortolin Nery Especializanda de 2º Ano Disciplina de Gastroenterologia Departamento de Pediatria Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo

  2. Galactosemia

  3. Galactosemia • Definição Trata-se de um erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificação de Saudubray & Charpentier (1995) – Defeito no metabolismo intermediário, que utiliza o fenótipo clínico das doenças e as dividem em três grandes grupos. http://www.unifesp.br/centros/creim

  4. Classificação clínica das doenças hereditárias http://www.unifesp.br/centros/creim

  5. Galactosemia • A galactosemia clássica, galactosemia por deficiência de GALT ou galactosemia tipo I, é uma doença autossômica recessiva do metabolismo da galactose causada pela deficiência da galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT), enzima responsável pela conversão de galactose-1-fosfato em galactose-1-fosfato uridil-transferase, na via de Leloir no metabolismo humano. Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

  6. Galactosemia Outras duas deficiências enzimáticas na via de Leloir causam galactosemia, ambas com padrão autossômico recessivo. São elas a deficiência de galactoquinase (GALK), e a deficiência de uridinl-difosfato galactose-4-epimerase (GALE). Convencionou-se, portanto, nomear a galactosemia de acordo com sua etiologia: galactosemia por deficiência de GALT, galactosemia por deficiência de GALK e galactosemia por deficiência de GALE, sendo a primeira a forma mais comum. Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004.

  7. Via de Leilor Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem. 2005.

  8. Galactosemia Tipo I - GALT • A incidência da galactosemia clássica na Holanda é de 1:33000, com cerca de 6 casos novos por ano. • Na população caucasiana a incidência é de 1:40000 – 60000, e na população japonesa é de 1:1000000. • Nos EUA a incidência varia de 1:30000 a 1:60000 nascido vivos . • O gene responsável pela codificação da enzima galactose-1-fosfato uridil-transferase (GALT) encontra-se no cromossomo 9 p 13, e já foram mapeados mais de 200 mutações no gene em questão. Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006. Mohamed Jama e col. J Mol Diagn. 2007. Annet M. Bosch e col. Pediatrics 2004. Hidetetsu Hirokawa1 e col. Eur J Hum Genet 1999.

  9. Representação da GALT proveniente da E. coli Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

  10. Galactosemia Tipo I - GALT As seis mutações mais comuns responsáveis por 80% dos casos de galactosemia clássica são: • p.Q188R (c.563 A>G) • p.S135L (c.404 C>T) • p.K285N (c.855 G>T) • p.L195P (c.584 T>C) • p.T138M (c.413 C>T) • p.Y209C (c.626 A>G) A sétima mutação, IVS2-2 A>G (c.253-2 A>G), foi encontrada na população hispânica. Mohamed Jama e col, J Mol Diagn. 2007.

  11. Galactosemia Tipo I - GALT • Sinais e sintomas mais freqüentes aparecem no período neonatal: • Baixo ganho pondero-estatural • Dificuldades alimentares • Vômitos e diarréia • Icterícia – hiperbilirrubinemia conjugada prolongada • Catarata • Letargia e hipotonia • Hepatomegalia e esplenomegalia • Encefalopatia • Fontanela ampla • Sangramento ou hematomas • Melhora clínica à administração de fluidos intravenosos J H Walter e col, Arch Dis Child 1999. Howard Henderson, BMC Pediatr. 2002.

  12. Galactosemia Tipo I - GALT J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

  13. Galactosemia Tipo I - GALT • Seqüelas neurológicas: • Edema cerebral difuso • Fontanela anterior ampla • Alterações cognitivas • Alteração na fala • Ataxia e tremores • Crise convulsiva Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

  14. Galactosemia Tipo II - GALK • A enzima galactoquinase (GALK), cuja deficiência é responsável pela expressão da galactosemia tipo II, é codificada pelo cromossomo 17q24. • Existem cerca de 20 mutações conhecidas que levam ao aparecimento da galactosemia tipo II, incluindo substituição de bases, deleção de bases e grandes deleções. • O quadro clínico é menos agressivo quando comparado aos tipos I e III, sendo que catarata bilateral precoce é a principal manifestação clínica, surgindo antes da quarta semana de vida. Thoden, J. B. et al. J. Biol. Chem.2005. Celia I e col. Pediatrics 2006.

  15. Representação da GALK proveniente da E. coli Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

  16. Galactosemia Tipo III - GALE • A deficiência de uridil-difosfato galactose-4-epimerase (GALE), responsável pelo aparecimento da galactosemia tipo III ou por deficiência de GALE, é uma doença autossômica recessiva localizada no gene 1p36. • Inicialmente foi descrita por Gitzelmann como uma doença benigna cujo prejuízo era restrito à circulação das células vermelhas e brancas do sangue, chamada de forma periférica. Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006. Celia I e col. Pediatrics 2006.

  17. Galactosemia Tipo III - GALE • Em 1981, Holton e cols. aventaram a hipótese de que a galactosemia por deficiência de GALE era uma condição binária que apresentava-se com uma forma periférica, cuja incidência variava de 1:6700 a 1:60000, e uma forma generalizada grave, extremamente rara, apresentando-se com ADNPM, hipotonia, baixo ganho pondero estatural e perda auditiva neurosensorial. • Essa teoria binária manteve-se até a década de 90, quando grupos da Europa e dos EUA relataram pacientes que apresentavam alterações nas células sanguíneas associadas a catarata e deficiência cognitiva. Kimberly K. Openo e col. Am J Hum Genet 2006. Celia I e col. Pediatrics 2006.

  18. Representação da GALE proveniente da E. coli Hazel M. Holden e col. J. Biol. Chem. 2003.

  19. Diagnóstico • Sinais e sintomas sugestivos de galactosemia são: dificuldades alimentares, icterícia (hiperbilirrubinemia conjugada prolongada), hepatomegalia, esplenomegalia, baixo ganho pondero-estatural, vômitos e diarréia, letargia e hipotonia, catarata, sepse (principalmente por Escherichia coli) e melhora clínica com a administração de fluídos intravenosos (pausa alimentar). Howard Henderson, BMC Pediatr. 2002. J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

  20. Diagnóstico • Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo: • Hemograma • Transaminases séricas • Coagulograma • Proteínas totais e frações • Uréia e creatinina • Sódio, potássio e cloro • Gasometria venosa • Glicemia • Colesterol total e frações • Triglicérides • Ácido úrico • Lactato, piruvato e amônia • Urina I J H Walter e col, Arch Dis Child 1999. http://www.unifesp.br/centros/creim

  21. Diagnóstico • Triagem urinária para Erros Inatos do Metabolismo através da cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares – Reação de Benedict (galactosúria). • Cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos e dosagem de ácidos orgânicos. • Teste genético – identificação das mutações mais comuns como a Q188R e a S135L na galactosemia clássica. http://www.unifesp.br/centros/creim Howard Henderson e col. BMC Pediatr2002.

  22. Diagnóstico • Teste de Rastreamento em recém nascidos: • É baseado na análise quantitativa estimada de galactose, galactose 1 fosfato e deficiência da enzima GALT. • O Recém Nascido deve estar em uso de aleitamento materno ou fórmula que contenha galactose. • Detecta apenas a galactose tipo I. • O teste é realizado através da análise de eritrócitos do sangue e pode apresentar resultado falso negativo se a criança recebeu transfusão sanguínea nos últimos 3 meses. • Se negativo, deve ser completado com as análises quantitativas das enzimas GALK e GALE. Celia I e col. Pediatrics 2006.

  23. Tratamento • Crianças com suspeita de galactosemia devem ser alimentadas com dieta isenta de galactose até a confirmação diagnóstica. • Exclusão de leite e derivados da dieta deve ser definitiva, pois sua ingestão pode levar á intoxicação aguda. • Deve-se realizar suplementação de cálcio. • Controle da densidade mineral óssea por DMO após os 6 anos de idade. • Monitorização do desenvolvimento puberal especialmente nas meninas – hipogonadismo hipergonadotrófico – falha ovariana primária acarreta menopausa precoce. • Dosagem de galactose 1-fosfato nos eritrócitos é o método mais comum para avaliar a transgressão da dieta. Celia I e col. Pediatrics 2006. Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005. M Rubio-Gozalbo e col. Arch Dis Child. 2002

  24. Tratamento • Medidas terapêuticas durante a crise de intoxicação aguda ou de descompensação metabólica: • Fototerapia para a hiperbilirrubinemia nos Recém Nascidos. • Aplicação de Vitamina K se ocorrer coagulopatia. • Introdução de antibioticoterapia de amplo espectro na sepse. • Hidratação intra-venosa. • Plasma fresco congelado caso seja necessário. Celia I e col. Pediatrics 2006. Ridel KR e col. Pediatr Neurol 2005.

  25. Tratamento • Fórmula infantil à base da proteína da soja: • Alternativa relativamente segura como fonte única de alimentação em lactentes que necessitam de dietas de exclusão do leite materno e de fórmulas à base de proteína do leite de vaca, aceita pelo FDA. • Indicada como alternativa nutricional em lactentes com galactosemia pela Sociedade Americana de Pediatria. • Atualmente não existem evidências conclusivas a respeito de efeitos nocivos do uso da isoflavona a longo prazo. Russell J. Merritt e col. J. Nutr. 2004.

  26. Frutosemia

  27. Frutosemia • Trata-se de erro inato do metabolismo pertencente ao grupo 2 da Classificação de Saudubray & Charpentier (1995) – Defeito no metabolismo intermediário. • As anormalidades no metabolismo da frutose foram inicialmente descritas em um paciente diabético, em 1876, por Czapek e Zimmer. • Desde então, 6 condições são consideradas como causadoras de deficiência no metabolismo da frutose, a sasber: deficiência de frutoquinase, deficiência de aldolase A e B, deficiência de frutose 1,6 difosfatase, deficiência de gliceratoquinase, e má absorção de frutose. http://www.unifesp.br/centros/creim Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993.

  28. Frutosemia • A intolerância hereditária à frutose é uma doença metabólica autossômica recessiva causada pela deficiência da frutose difosfato aldolase ou aldolase B. • A isoforma B da enzima aldolase é essencial para o metabolismo da frutose no fígado, rins e intestino. • A incidência da intolerância hereditária à frutose é de 1:20000 nascido vivos. J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002.

  29. Frutosemia • Desde que o gene responsável pela codificação da enzima aldolase B (ALDOB) foi identificado em diferentes alelos, ao menos 22 mutações foram descritas até o presente momento. • A três mutações mais comuns, responsáveis por 80% dos casos de intolerância hereditária à frutose são A149P, A174D e N334K, sendo que a primeira é responsável por 50% dos casos. J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

  30. Metabolismo da frutose O metabolismo da frutose em indivíduos normais: A enzima aldolase B catalisa a clivagem reversível da frutose-1-fosfato na enzima frutose-1,6-difosfato que atua diretamente na via glicogênica – gliconeogênica. A seta pontilhada indica 3 pontos de interrupção no metabolismo da frutose encontrados na deficiência da aldolase B. Manir Ali e col, J Med Genet 1998.

  31. Frutosemia • Manifestações clínicas precoces: • Irritabilidade • Letargia • Recusa alimentar • Vômitos Após ingestão de frutose, • Dor abdominal sorbitol ou sucrose • Hipoglicemia • Convulsão • Coma J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999. Frits A HommesAm J Clin Nutr 1993.

  32. Frutosemia • Manifestações clínicas da síndrome da toxicidade crônica: • Falha no crescimento • Hipoglicemia sintomática – tremores e crises convulsivas • Icterícia • Coagulopatia • Doença hepática progressiva - cirrose • Acidose metabólica • Tubulopatia renal proximal • Insuficiência renal crônica J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999. Frits A HommesAm J Clin Nutr 1993.

  33. Frutosemia • Após a descompensação causada pela ingestão da frutose, em geral, as crianças desenvolvem um padrão de comportamento protetor chamado Pavlov. Acentuada aversão permanente a alimentos responsáveis pelos sintomas abdominais: doces, frutas e alguns legumes. • Ingestão persistente da frutose pode levar à síndrome da toxicidade crônica. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

  34. Diagnóstico • História clínica, sinais e sintomas que favorecem a suspeita diagnóstica: • Ausência de sintomas durante o aleitamento materno exclusivo • Início dos sintomas com a introdução da alimentação complementar em especial frutas e doces • Aversão alimentar a frutas, doces e legumes • Hipoglicemia sintomática, acidose metabólica e icterícia recorrentes • Déficit de crescimento associado a alteração hepática e renal • História familiar J C Sánchez-Gutiérrez. J Med Genet 2002. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. R Santamaria e col. Eur J Hum Genet 1999. Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993. G Hillebrand e col.Arch Dis Child 2000.

  35. Diagnóstico • Exames laboratoriais inespecíficos para triagem de Erros Inatos do Metabolismo: • Hemograma • Transaminases séricas • Coagulograma • Proteínas totais e frações • Uréia e creatinina • Sódio, potássio, fósforo, magnésio e cloro • Gasometria venosa • Glicemia • Colesterol total e frações • Triglicérides • Ácido úrico • Lactato, piruvato e amônia séricos • Urina I J H Walter e col, Arch Dis Child 1999.

  36. Diagnóstico • Triagem urinária para Erros Inatos do Metabolismo através da cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares – Reação de Benedict (frutosúria e hiperaminoacidúria). • Teste sanguíneo de tolerância à frutose (200 mg / Kg) – Pode resultar em hipoglicemia grave !!! • Teste de frutose no ar expirado. Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993. G Hillebrand e col.Arch Dis Child 2000. C L James e col. J Med Genet 1996.

  37. Diagnóstico • Biópsia hepática ou intestinal: análise quantitativa da atividade da frutose – 1 – fosfato aldolase e da frutose – 1,6 – bifosfato aldolase: A histologia hepática apresenta-se com fibrose periportal e alteração intralobular com perda dos hepatócitos até sinais de cirrose hepática. • Teste genético: reconhecimento das principais mutações genéticas responsáveis pela frutosemia (A149P, A174D e N334K). Frits A Hommes Am J Clin Nutr 1993. G Hillebrand e col.Arch Dis Child 2000. C L James e col. J Med Genet 1996. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994.

  38. Tratamento • Se identificada e tratada precocemente, antes que ocorra dano permanente, a frutosemia é compatível com qualidade e expectativa de vida normais. • Durante a descompensação aguda: • garantir suporte respiratório e cardiovascular • corrigir a hipoglicemia com a administração de galactose • corrigir os distúrbios hidroeletrolíticos em especial a hipofosfatemia. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

  39. Tratamento • Retirada de todas as fontes de frutose da dieta com acompanhamento nutricional especializado: • Nozes, legumes, frutas e mel (frutose). • Açúcar proveniente da cana-de-açúcar e da beterraba (sacarose). • Dietas para diabéticos contendo sorbitol e poliol (convertidos em frutose pela sorbitol desidrogenase na mucosa intestinal). • A sacarose e o sorbitol são amplamente utilizados como excipientes de diversos medicamentos com o intuito de tornar o gosto dos mesmos mais palatáveis. Timothy Cox. TheFASEB Journal 1994. Manir Ali e col. J Med Genet 1998.

  40. Tratamento • Atualmente o transplante hepático é considerado uma opção terapêutica nas doenças metabólicas que evoluem ou não com cirrose hepática. • A sobrevida em 5 anos das crianças transplantadas varia de 73 a 87 %, e, as transplantadas em conseqüência de doenças metabólicas apresentam valores ainda maiores. • Em algumas doenças metabólicas, como a frutosemia, onde ocorre perda progressiva da função hepática e, eventualmente, cirrose e insuficiência hepática, o transplante pode se tornar a única terapia capaz de mudar o prognóstico da doença. Yuk K. Sze e col. Transplantation 2009.

More Related