糖尿病の経口薬治療：インスリン抵抗性改善薬の使い方

糖尿病の経口薬治療：インスリン抵抗性改善薬の使い方糖尿病の経口薬治療：インスリン抵抗性改善薬の使い方【専門医単位更新のための指定講演(専門医、非専門医、上級CDE)】座長：柴　輝男 (東邦大学医療センター大橋病院　糖尿病・代謝内科) 2013年3月8日（土）　15:00-15:30 第48回糖尿病学の進歩 A会場札幌コンベンションセンター　大ホールA 埼玉医科大学　総合医療センター　内分泌・糖尿病内科 Department of Endocrinology and Diabetes, Saitama Medical Center, Saitama Medical University 松田　昌文 Matsuda, Masafumi

日本糖尿病学会 ＣＯＩ開示筆頭発表者名：松田　昌文演題発表に関連し、開示すべきCOI関係にある企業などはありません。

インスリン抵抗性改善薬の使い方 ●インスリン抵抗性改善薬とは？ビグアナイド薬(metforminなど) チアゾリジン薬(pioglitazone) ●抵抗性改善薬の特徴血糖効果作用血糖効果作用以外の効果 ●適用と適正使用／臨床での問題提起と現状の評価ビグアナイド薬(metforminなど)の適正使用チアゾリジン薬(pioglitazone)の適正使用 ●知っておきたいエビデンス metforminとpioglitazoneの臨床データ糖尿病発症予防効果

本邦における経口血糖降下薬とその作用 2型糖尿病の病態経口血糖降下薬主な作用種類インスリン抵抗性改善系インスリン抵抗性増大ビグアナイド薬肝臓での糖新生の抑制骨格筋･肝臓でのインスリン感受性の改善チアゾリジン薬インスリン分泌能低下糖毒性インスリン分泌促進系スルホニル尿素薬インスリン分泌の促進インスリン作用不足より速やかなインスリン分泌の促進･食後高血糖の改善速効型インスリン分泌促進薬 DPP4阻害薬食後高血糖食後高血糖改善系高血糖 α-グルコシダーゼ阻害薬炭水化物の吸収遅延･食後高血糖の改善空腹時高血糖

Biguanide Metformin Phenformin Buformin Proguanil 1960年代より糖尿病治療に使用されている。1979年に世界的に乳酸アシドーシスの懸念からPhenforminが使われなくなった経緯がある。

Watanabe, C.K.: Studies in the metabolic changes induced by administration of guanidine bases. I. Influence of injected guanidine hydrochloride upon blood sugar content. J. Biol. Chem. 33:253–265, 1918. メトホルミン Galegaofficinalis, (goat's rue, French lilac, Italian fitch or professor-weed) 乳を多く出す From Thomé Flora von Deutschland, Österreich und der Schweiz 1885 J. Clin. Invest. 108:1105–1107, 2001

Metformin 1700-2500mg/day DeFronzoRA, Goodman AM.: Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med. 333:541-9, 1995.

Nature Reviews Endocrinology 10:143–156, 2014

Thiazolidinedione Muraglitazar (Bristol-Myers Squibb )

ピオグリタゾン Bays H, Mandarino L, DeFronzo RA. J ClinEndocrinolMetab. 89:463-78, 2004.

Matsudaindex=1.9　→　3.6 John J. Nolan, Bernhard Ludvik, Patricia Beerdsen, Mary Joyce, and Jerrold Olefsky: Improvement in Glucose Tolerance and Insulin Resistance in Obese Subjects Treated with Troglitazone N Engl J Med 331:1188-1193, 1994.

mitogen-activated protein kinases GRE, glucocorticoid response element; PPARγ, peroxisome proliferator-activated receptor γ; PPRE, peroxisome proliferator response element; RXR, retinoid X receptor. bind to the outer mitochondrial membrane protein mitoNEET Nature Reviews Nephrology 8:445-58, 2012

ビグアナイド薬とチアゾリジン薬 ビグアナイド薬チアゾリジン薬肝臓＞骨格筋（＋）促進しない（＋）（－）（＋）UKPDS （＋）（＋）DPP（-31%）（＋）骨格筋、肝臓（　　）促進することあり（　　）（　　）（　　）PROactive （　　）（＋）DPP（-78%）ACTNOW(-72%) （　　）インスリン抵抗性改善効果標的臓器血糖降下作用肥満に対する作用動脈硬化症のリスクファクター改善効果脂質、血圧、炎症反応アディポネクチン上昇動脈硬化症のイベント改善 EBM 動物実験糖尿病発症抑制・膵β細胞保護 EBM 動物実験インスリン抵抗性改善効果標的臓器血糖降下作用肥満に対する作用動脈硬化症のリスクファクター改善効果脂質、血圧、炎症反応アディポネクチン上昇動脈硬化症のイベント改善 EBM 動物実験糖尿病発症抑制・膵β細胞保護 EBM 動物実験 The Experiment & Therapy 2004,674,33

尿糖 (食事) (食事) 血糖値の調節血糖値は制御された値であり制御機構が正常なら全く血糖は上昇しない！膵臓脂肪組織インスリン ↑ 血糖 200 g/日 Plasma Glucose Blood Glucose グリコーゲングリコーゲン乳乳グリコーゲングリコーゲン肝臓酸酸筋肉 120g/日脳 40g/日その他のブドウ糖　のみ用いる組織

インスリン感受性低下 インスリン抵抗性 Liver Muscle 肝臓のインスリン抵抗性と筋肉のインスリン感受性低下が２型糖尿病の特徴である。肝臓のインスリン抵抗性増大筋肉のインスリン感受性低下 Matsuda M: Measuring and estimating insulin resistance in clinical and research settings NutrMetabCardiovasc Dis. 20:79-86, 2010.

メトホルミン チアゾリジン薬肝臓糖産生筋肉糖利用 Mean (SE) Percent Changes within Subjects in Endogenous Glucose Production and the Glucose Disposal Rate under Hyperinsulinemic-Clamp Conditions after Three Months of Therapy with Metformin or Troglitazone. NS denotes not significant. InzucchiSE, Maggs DG, Spollett GR, Page SL, Rife FS, Walton V, Shulman GI.: efficacy and metabolic effects of metformin and troglitazone in type II diabetes mellitus. N Engl J Med. 338:867-72, 1998.

Laboratory efficacy and safety variables with pioglitazone versus metformin ～～～～～～～～ pioglitazne:30-45mg(n=24) metformin:850-2500mg(n=26) CRP FPG E-selectin Insulin (mg/L) (μg/mL) (mg/dL) (mU/L) *** * *** ** *** 0 0 0 P<0.04 P<0.01 P<0.01 P<0.014 HOMAindex γGT AST ALT (U/L) (U/L) (U/L) *** *** *** * 0 P<0.015 P<0.0001 P<0.003 P<0.0001 * P < 0.01 vs. baseline; ** P < 0.05 vs. baseline; *** P < 0.001 vs. baseline Genovese S, Ceriello A, et al.:Effect of Pioglitazone Versus Metformin on Cardiovascular Risk Markers in Type 2 Diabetes. AdvTher. AdvTher. 30:190-202, 2013.

グルカゴン↑ A-769662, isa thienopyridone drug that selectively activates AMPK allosterically, by targeting β1-containing complexes □：ブドウ糖　0ｍM ■：ブドウ糖　17mM Leclerc I, Sun G, Morris C, Fernandez-Millan E, Nyirenda M, Rutter GA.: AMP-activated protein kinase regulates glucagon secretion from mouse pancreatic alpha cells. Diabetologia. 54:125-34, 2011.

mean ± SD 添付文書情報

食事行動へのメトホルミンの影響 • GLP-1上昇を介し、ghrelin, leptin, insulinのシグナル伝達系に影響 • メトホルミン服用後に脳脊髄液中に移行 • ghrelin-induced 5′-AMP-activated kinase (AMPK) シグナルへの拮抗 • 脳下垂体のmammalian target of rapamycin (mTOR) への抑制 • デキサメタゾン依存性脳下垂体AMPK活性に影響（in vitro） • AMPKはghrelin, leptin, cannabinoidのシグナル伝達を仲介 • orexigenic neuropeptide Yの遺伝子発現に関与

大血管障害へのメトホルミンの影響 メタボリック症候群、抗炎症作用によるメトホルミンのメリット • BMIの低下 • 脂肪組織が主に減量の際に低下 • 血圧の低下（体重と関係なく低下／低下を認めない研究もある） • 血中脂質の改善（改善を認めない研究もある） • アディポネクチン上昇とresistinの低下（ピオグリタゾンに比較すると軽度） • 脂肪肝の改善 • フィブリノゲンの低下。 • PAI-1の低下 • 血漿板凝集の低下 • 血管内皮機能改善 • 頸動脈IMTの肥厚の軽減。（２型糖尿病患者のみ） • CRPの低下 • TNFαやNF-κB作動の低減 • ICAM1やVCAM1の発現低下 • 脂肪酸代謝を介しCD8+ T-cell memoryが亢進し免疫系に影響 • Endotoxinによる肝臓障害の低下（マウス） • osteoclastの抑制と骨吸収の抑制 • multiple sclerosis,8uveitis, autoimmune arthritis, chronic asthmaの動物モデルの免疫系を改善 • AMPK, 5′-AMP-activated kinase; NF-κB, nuclear factor κB; PI3K, phosphoinositide 3-kinase; PAI-1, plasminogen activator inhibitor 1; TNF, tumor necrosis factor.

チアゾリジン薬の効果(血糖効果作用以外) • メタボリック症候群、抗炎症作用によるメリット • PPARγを介し脂肪細胞に作用しアディポネクティンを上昇 • 血中脂質改善 • 血管内皮機能改善／尿中アルブミン排泄低下 • 頸動脈IMTの肥厚の軽減。 • 脂肪肝の改善 • 癌の発生低下 • 膵β細胞保護 • 有害事象に関係する可能性 • 腎尿細管を介した水貯留による浮腫 • 骨へ影響 • 網膜浮腫 • 食欲中枢への作用

N Engl J Med 355:2297-307, 2006 ピオグリタゾンによる脂肪肝の改善 n=21 n=26

JAMA. 2011;305(16):1659-1668

ピオグリタゾンとメトホルミンの尿中アルブミンへの影響ピオグリタゾンとメトホルミンの尿中アルブミンへの影響 PIO MET 0 -1% 尿中アルブミン/クレアチニン比投与前値からの変化率 -10 -20 -19% p=0.002 食事療法のみで治療されていた2型糖尿病患者を無作為にピオグリタゾン（PIO）30～45mg/日（588例）、メトホルミン（MET）850～2,550mg/日（588例）に割り付け、二重盲検下で52週間投与した。 Schernthaner G. et al.：J.Clin.Endocrinol.Metab.,89（12）,6068,2004.より作図

各薬剤投与前後の総アディポネクチンの推移 mean±SD **p<0.01 vs 投与前　（μg/mL）ピオグリタゾン群 16.0 ** グリメピリド群総アディポネクチン量 14.0 ** メトホルミン群 12.0 ** ** 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0 投与前 1ヵ月 6ヵ月 12ヵ月 3ヵ月外来通院中の2型糖尿病患者150例に対してピオグリタゾン（Pio：15～30mg/日）60例、グリメピリド（Gli：1～3mg/日）50例、メトホルミン（Met：750mg/日）40例を投与し、血中アデイポネクチン分画および血中総アディポネクチンを12ヵ月にわたり検討した。小松勝利（小松クリニック）：第50回日本糖尿病学会年次学術集会（2007.5.仙台）

メトホルミンの適用と用法 ■効能・効果 2型糖尿病ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。 ⑴食事療法・運動療法のみ ⑵ 食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 ■用法・用量通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として1日500mgより開始し、1日2～3回に分割して食直前又は食後に経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常1日750～1,500mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日最高投与量は2,250mgまでとする。消化器症状が出るのでゆっくり増量！添付文書情報

メトホルミンの適用と用法 ■効能・効果 2型糖尿病ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られない場合に限る。 ⑴食事療法・運動療法のみ ⑵ 食事療法・運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 ■用法・用量通常、成人にはメトホルミン塩酸塩として1日500mgより開始し、1日2～3回に分割して食直前又は食後に経口投与する。維持量は効果を観察しながら決めるが、通常1日750～1,500mgとする。なお、患者の状態により適宜増減するが、1日最高投与量は2,250mgまでとする。？消化器症状が出るのでゆっくり増量！添付文書情報

× メトグルコ使用時の注意点ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation 2012.2 • 腎機能や肝機能、心血管・肺機能に留意する。 • 特に75歳以上の高齢者では、投与の適否を慎重に判断する。 • ヨード造影剤投与(使用の2日前から2日後まで)時、手術時には休薬する。 • 患者さんやご家族に十分に指導する。 • 過度のアルコール摂取 • シックデイ、脱水　（発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等）乳酸アシドーシスを避ける死亡率 30–50% 0.4–0.64 cases per 1,000 patient-years

腎機能障害 禁忌透析患者　　　　　　　　　　　　　　　　　　中等度以上の腎障害のある患者禁忌の目安：血清Cr値（酵素法）男性1.3mg/dL、女性1.2mg/dL　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（臨床試験の除外基準）血液検査や尿検査、患者背景、自他覚症状なども考慮血清Cr値（酵素法）が男性1.3mg/dL、女性1.2mg/dL以上の患者には投与を推奨しない。「ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation」2012.2

肝機能障害 禁忌重度の肝機能障害患者禁忌の目安：AST又はALTが基準値上限の2.5倍以上、肝硬変患者（臨床試験の除外基準）（参考）日常臨床においては、高度の肝機能障害、つまり肝臓の線維化が疑われるような肝硬変の有無を目安に本剤の投与を判断するとよい。脂肪肝や軽度のアルコール性肝障害であれば、投与は可能と考えられる。　日経ﾄﾞﾗｯｸﾞｲﾝﾌｫﾒｰｼｮﾝ2012.3「メトグルコ錠250mgの適正使用における注意点」肝機能低下肝臓での乳酸の代謝能が低下

心血管・肺機能障害 禁忌心血管系、肺機能に高度の障害のある患者およびその他低酸素血症を伴いやすい状態の患者　　　　　　　　　　　　　ショック、急性うっ血性心不全、急性心筋梗塞、　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　呼吸不全、肺塞栓など循環血量の低下、低酸素血症を伴いやすい患者では嫌気的解糖系が亢進。肝臓での乳酸処理能の低下。乳酸産生の増加、乳酸代謝能の低下心不全では禁忌！

手術前後 禁忌手術前後、重篤感染症、重篤な外傷のある患者インスリン注射による血糖管理へ切り替える　（手術前後は、全ての経口血糖降下薬は禁忌）外科手術（飲食物の摂取が制限されない小手術は除く）は禁忌である。　「ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation」2012.2 （参考）術後のメトホルミン投与再開の目安ですが、患者の状態が安定し、通常食再開後一週間を目処に投与再開を考慮していただけましたらと思います。日経ﾄﾞﾗｯｸﾞｲﾝﾌｫﾒｰｼｮﾝ2012.3「メトグルコ錠250mgの適正使用における注意点」

高齢者 慎重投与高齢者特に75歳以上の高齢者ではより慎重な判断が必要であり、原則として新規の患者への投与は推奨しない。　「ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation」2012.2 • 定期的に腎機能や肝機能を確認 • 特に75歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断。　　　　　　　　　　　　（警告）

アルコール摂取 禁忌過度のアルコール摂取者アルコール摂取については、過度の摂取を避け適量にとどめ、肝疾患などのある症例では禁酒する。「ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation」2012.2 過度のアルコール摂取 • 乳酸から糖への新生、肝臓における乳酸の代謝を低下 • 脳の下垂体後葉の神経系を刺激し、抗利尿ホルモン（ADH）の分泌を抑制することによる脱水

脱水の予防 禁忌脱水症シックデイの際には脱水が懸念されるので、いったん服薬を中止し、主治医に相談する。脱水を予防するために日常生活において適度な水分摂取を心がける。「ビグアナイド薬の適正使用に関するRecommendation」2012.2 脱水状態！循環不全、組織低酸素状態

ピオグリタゾンの適用と用法 ■効能又は効果 2型糖尿病ただし、下記のいずれかの治療で十分な効果が得られずインスリン抵抗性が推定される場合に限る。 (1) 1）食事療法、運動療法のみ 2）食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤を使用 3）食事療法、運動療法に加えてα-グルコシダーゼ阻害剤を使用 4）食事療法、運動療法に加えてビグアナイド系薬剤を使用 (2) 食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用添付文書情報

ピオグリタゾンの適用と用法 ■用法及び用量１．食事療法、運動療法のみの場合及び食事療法、運動療法に加えてスルホニルウレア剤又はα-グルコシダーゼ阻害剤若しくはビグアナイド系薬剤を使用する場合通常、成人にはピオグリタゾンとして15～30mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、45mgを上限とする。２．食事療法、運動療法に加えてインスリン製剤を使用する場合通常、成人にはピオグリタゾンとして15mgを1日1回朝食前又は朝食後に経口投与する。なお、性別、年齢、症状により適宜増減するが、30mgを上限とする。添付文書情報

禁忌（次の患者には投与しないこと） 1. 心不全の患者及び心不全の既往歴のある患者［動物試験において循環血漿量の増加に伴う代償性の変化と考えられる心重量の増加がみられており、また、臨床的にも心不全を増悪あるいは発症したとの報告がある。］ 2. 重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は前昏睡、1型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となる。］ 3. 重篤な肝機能障害のある患者［本剤は主に肝臓で代謝されるため、蓄積するおそれがある。］ 4. 重篤な腎機能障害のある患者 5. 重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない。］ 6. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 7. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人添付文書情報

PROBE Study 有害事象例数（%） 2型糖尿病患者587例を従来治療群（294例）とピオグリタゾン群（293例）の2群に無作為に割り付け、PROBE法にて大血管イベント予防および長期の糖代謝への影響を平均2.8年間検討した。加来浩平（川崎医科大）：第51回日本糖尿病学会年次学術集会（2008.5 東京）

6 5 4 7 3 2 1 血清脂質への影響 TG HDL-C TG/HDL-C （mg/dL）（mg/dL） *** 56.2 ±17.5 280 60 mean±SD 5.9 ±5.5 257.3 ±136.9 ***p<0.001 52.4 ±14.5 260 55 240 *** 4.3 ±4.2 50 4.9 ±4.2 *** 220 196.8 ±121.2 45 *** 39.5 ±10.0 200 2.6 ±3.4 *** 3.3 ±3.5 40 168.5 ±121.3 34.4 ±4.0 180 *** 35 146.1 ±105.4 *** 160 2.0 ±3.0 全例（n=1,959）前TG150以上（n=843）前HDL-C40未満（n=337） 30 140 全例（n=2,404）前TG150以上（n=1,048）全例（n=1,967）前HDL-C40未満（n=338） 0 0 0 投与前最終評価時投与前最終評価時投与前最終評価時中央登録方式により症例登録の上、プロスペクティブに国内におけるピオグリタゾン使用実態下での安全性、有効性を18ヵ月間にわたり調査した。 PRACTICAL最終集計結果

アクトス投与時の浮腫への対策 小室一成（千葉大学）：印刷物｢ガイドラインに基づく糖尿病治療の発信源 Actos Symposium 2007｣より

浮腫発現に影響を及ぼす因子（Logistic回帰） 併用薬剤別の浮腫発現率　（%）　 11.0 10.1 10.0 8.9 8.8 9.0 8.1 8.0 6.9 7.0 5.5 6.0 5.0 0 +a-GI （n=844） ACT+SU （n=10,563） +SU+a-GI （n=2,586） +SU+BG （n=882）全例（n=22,943）アクトス単独ドラッグナイーブ（n=4,367） PRACTICAL（新しいThiazolidine系薬剤に関する研究会2004）

UKPDS Trial Design (Overweight) Group Conventional policy n = 411 4209 (82%) 2505 Non-overweight BMI 25-30 46% BMI > 30 54% 1704 Intensive policy n = 1293 Metformin n = 342 Insulin or Sulphonylurea n = 951 (UKPDS終了時279名、10年後の解析UKPDS80は136名！) UKPDS 34, Lancet 352: 854-865, 1998

UKPDS 80 Figure 2. Mean Glycated Hemoglobin Levels and Body Weight. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 359:1577-89, 2008.

糖尿病の経口薬治療： インスリン抵抗性改善薬の使い方