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Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie

Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie. Vincent Jullien Pharmacologie Clinique Hôpital Cochin-Saint-Vincent-de-Paul Vincent.jullien@svp.aphp.fr. Pourquoi adapter la posologie d’un médicament?.

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Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie

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Presentation Transcript

  1. Principes Mathématiques de l’Adaptation de Posologie Vincent Jullien Pharmacologie Clinique Hôpital Cochin-Saint-Vincent-de-Paul Vincent.jullien@svp.aphp.fr

  2. Pourquoi adapter la posologie d’un médicament? • Parce qu’il existe souvent une relation entre la concentration plasmatique d’une molécule et son efficacité et/ou sa toxicité •  Adapter la posologie = Optimiser le ratio Efficacité/Toxicité

  3. Quand adapter la posologie d’un médicament? 1. Il existe une relation concentration effet

  4. Quand adapter la posologie d’un médicament? 2. La marge thérapeutique est faible

  5. Quand Adapter la posologie d’un médicament? 3. forte variabilité interindividuelle des paramètres PK

  6. Quand Adapter la posologie d’un médicament? 4. La variabilité intra-individuelle des paramètres PK est faible ⇒ La concentration observée chez un individu varie peu d’un jour à l’autre pour une même dose donnée

  7. Quand Adapter la posologie d’un médicament 5. La dose recommandée ne permet pas d’obtenir des concentrations efficaces (ou alors bien tolérées) chez tous les patients

  8. Comment adapter la posologie d’un médicament pour un patient donné? • Nécessite l’estimation des paramètres PK chez ce patient • En pratique courante on ne dispose que de 1 ou 2 mesures de la concentration plasmatique (Cmin et Cmax) •  Utilisation des modèles PK « simplifiés » ne prenant pas en compte tous les paramètres • Si la simplification des modèles conduit à des résultats trop éloignés de la réalité  utilisation des méthodes Bayesiennes

  9. Modèle monocompartimentalDose Unique : τ ≥ 6 t1/2

  10. Dose Vd ke IV Bolus • C(t) = C0.e-ke.t • CL = ke.Vd • Vd = Dose/C0 • t1/2 = ln2/ke • AUC = C0/ke = Dose/CL

  11. C1 C2 En pratique : 2 concentrations mesurées, C1 à t1 et C2 à t2 C0 T1 = 4h T2 = 18h

  12. Calculs lnC1 – lnC2 • C2 = C1.e-ke.(t2-t1) ke = • C0 = C1.e+ke.t1 = C2.e+ke.t2 • Vd = Dose/C0 t2-t1

  13. R0 (mg/h) dQ R0 – ke.Q = dtinf Q R0 Vd C(t) = (1-e-ke.tinf) ke.Vd R0 ke C(t) = (1-e-ke.tinf) CL Perfusion continue Concentration en cours de perfusion :

  14. R0 R0 R0 CL CL CL R0 CL Perfusion Continue : importance de t1/2 • C(t) = (1-e-ke.tinf) • Si tinf = t1/2  C(t) = R0/CL (1-e-ln2) =0,5 • Si tinf = 2t1/2  C(t) = R0/CL (1-e-2ln2) = 0,75 • Si tinf > 6t1/2  C(t) = = Css

  15. C6t1/2 C5t1/2 C1t1/2 C2t1/2 C3t1/2 C4t1/2 3t1/2 4t1/2 1t1/2 2t1/2 5t1/2 6t1/2 Exemple C1t1/2 = 5,4 mg/L C2t1/2 = 8,1 mg/L C3t1/2 = 9,5 mg/L C4t1/2 = 10,1 mg/L C5t1/2 = 10,5 mg/L C6t1/2 = 10,6 mg/L = Css R0 = 60 mg/h ke = 0,139 h-1 Vd = 40 L t1/2 = 5h

  16. Cmax = Css.(1-e-ke.tinf) Ct =Cmax. e-ke(t-tinf) t tinf Concentration après l’arrêt de la perfusion 1. Tinf < 6 t1/2

  17. Cmax = Css Ct = Css.e-ke(t-tinf) t tinf Concentration après l’arrêt de la perfusion 2. Tinf > 6 t1/2

  18. lnCmax - lnCt ⇒ t1/2 = ln2/ke t-tinf Cmax ⇒ CL = R0/Css 1-e-ke.tinf R0.(1-e-ke.tinf) R0 ke.Cmax ke.Vd Calculs Quelque soit tinf, Cmax et Ct mesurés : • ke = • Css = • Cmax = .(1-e-ke.tinf)  Vd =

  19. Adaptation de Posologie en perfusion continue • Perfusion débutée au débit R1 • Mesure de la concentration plasmatique à t > 6 t1/2⇒ Css1 ( = R1/CL) • Si valeur cible = Css2 • Le Débit nécessaire R2 = R1.(Css2/Css1) •  n’est valable que si la PK est linéaire = CL indépendante de la dose

  20. Notion de dose de charge Si t1/2 élevée + pathologie grave, le temps nécessaire pour arriver à Css cible peut être trop long ⇒ Nécessité d’administrer une dose de charge (Dc) pour arriver immédiatement à Css sans attendre 6 t1/2 Dc = Vd x Css = R0/ke

  21. Cinétique résultante = Css.(1-e-ke.t) + Css.e-ke.t = Css Cinétique de la perfusion : Css.(1-e-ke.t) Cinétique de la dose de charge = Css.e-ke.t Dose de charge (2) Css

  22. F, ka dQ =F. ka.D – ke.Q dt Q F.D.ka (e-ke.t – e-ka.t) C(t) = Vd.(ka-ke) Vd CL/F = ke.Vd/F ke Voie Orale

  23. Voie orale : paramètres apparents La biodisponibilité F étant inconnue chez un sujet donné, on ne peut estimer chez ce sujet que des paramètres apparents • CLpo = CLiv/F = clairance apparente • Vdpo = Vdiv/F = volume apparent • CLpo > CLiv et Vdpo > Vdiv si F < 1

  24. D e-ket V/F F.D e-ket ou C(t) = C(t) = V Problème de la voie orale En théorie, 3 paramètres PK à estimer : ka, ke, Vd Impossible à partir de 2 prélèvements sanguins  nécessite une simplification du modèle On suppose ka >> ke  approximation au modèle 1 CPT voie IV :

  25. c0 c1 c2 t1#Tmax t2 En Pratique 2 concentrations plasmatiques mesurées à des temps ≥ Tmax (se référer aux données disponibles : VIDAL, publications…)

  26. lnC1 – lnC2 ke = t2-t1 C0 = C1.e+ke.t1 = C2.e+ke.t2 Vd/F = Dose/C0 Calculs Vérifier la condition d’application de l’hypothèse de départ (ka>>ke)  C1 # C0. Si non vérifiée, la méthode Bayesienne est préférable.

  27. ka = 2h-1 ka = 0,8h-1 ka = 0.35h-1 Exemple Les autres paramètres sont identiques: ke = 0,173h-1 Vd = 175 L

  28. Calculs Plus ka est faible, plus le biais sur les paramètres estimés est grand

  29. Modèle BicompartimentalDose Unique

  30. Dose k12 Q1 Q2 V2 k21 V1 ke Voie IVbolus V1: volume du compartiment central V2: volume du compartiment périphérique k12: microconstante de transfert depuis le compartiment 1 vers le 2 k21: microconstante de transfert depuis le compartiment 2 vers le 1 ke: constante de vitesse d’élimination

  31. D.(k21-λ1) D.(k21-λ2) V1.(λ2-λ1) V1.(λ1-λ2) Concentration dans le compartiment central C(t) = C1 e-λ1t + C2 e-λ2t C1 = C2 = λ1 = 0,5.[k12+k21+ke + {(k12+k+k10)2 – 4.k21.ke}1/2] λ2 = 0,5.[k12+k21+ke - {(k12+k+k10)2 – 4.k21.ke}1/2]

  32. C1 C2 λ1 λ2 C1/λ1 C2/λ2 AUC AUC Cinétique bicompartimentale + AUC = f2 = f1 = f1 : fraction de la dose éliminée au cours de la phase de distribution f2 : fraction de la dose éliminée au cours de la phase d ’élimination

  33. f1.D.e-λ1t f2.D.e-λ2t CL/λ1 CL/λ2 Conceptualisation du modèle à 2 compartiments • Peut se considérer comme la somme des cinétiques de deux molécules (1 et 2) de même CL mais t1/2 différentes • Molécule 1 : C1(t) = C1.e-λ1t et vd1 = CL/λ1 • Molécule 2 : C2(t) = C2.e-λ2t et vd2 = CL/λ2 • Les doses respectives sont f1.D et f2.D ⇒ C(t) = +

  34. En pratique • Modèle trop complexe pour une estimation rigoureuse de ces paramètres à partir de 2 prélèvement sanguins (il faudrait en fait au moins 2 prélèvements pour chacune des phases)  Méthodes Bayesiennes • Simplification possible dans 2 cas : f1 >> f2  # modèle à 1 compartiment C(t) = C1.e-λ1t f2 >> f1  # modèle à 1 compartiment C(t) = C2.e-λ2t

  35. 7,1/0,42 f1 = 7,1/0,42 + 0,05/0,015 Exemple de simplification : la gentamicine Pour 1 dose de 100 mg : C(t) = 7,1.e-0,42.t + 0,05.e-0,015.t f1 = 0,83 t1/2 = 1,6h • Simplification du modèle • C(t) = 7,1.e-0,42.t t1/2 = 46h

  36. Questions • Quelle dose de gentamicine pour obtenir un Cmax = 20 mg/L? • Avec cette dose quelles seront les concentrations à 12 et 24h? • On souhaite réadminister une dose dès que C = 2 mg/L. Combien de temps se sera-t-il écoulé depuis la première administration?

  37. Calculs avec le modèle simplifié • 2 concentrations plasmatiques mesurées à 1h et 6h lors de la première administration (D = 100 mg). • C1h = 4,7 mg/L ; C6h = 0,62 mg/L • ⇒ ke = (ln4,7 – ln0,62)/(6-1) = 0,405 • ⇒ C0 = C6h.e+ke.6 = C1h.e+ke.1 = 7,0 mg/L • ⇒ Vd = Dose/C0 = 100/7,05 = 14 L • ⇒ Pour obtenir C’0 = 20 mg/L, il faut une dose D’ D’ = VdxC’0 = 20x14 = 280 mg

  38. Calculs avec le modèle simplifié • C’0 = 20 mg/L • C12h = C’0.e-ke.12 = 20xe-0,405x12 = 0,16 mg/L • C24h = C’0.e-ke.24 = 20xe-0,405x24 = 0.0012 mg/L • Cx = C’0.e-ke.tx⇒ tX = (lnC’0 – lnCx)/ke = (ln20 – ln2)/0,405 • tx = 5,7 h

  39. Calculs avec le modèle bicompartimental • Impossibilité de déterminer les paramètres du modèle bicompartimental à partir de 2 concentrations plasmatiques ⇒ utilisation des paramètres publiés • Vc = Dose/(C1 + C2) = 100/(7,1+0,05) =14L • D’ = Vc.C’0 = 14x20 = 280 mg • C12h = 0,24 mg/L • C24h = 0,1 mg/L • tx = 5,6h • Les écarts de calculs entre le modèle complet et le modèle simplifié ont une répercussion clinique négligeable ⇒ l’approximation par le modèle monocompartimental est satisfaisante pour la prise en charge du patient

  40. Perfusion Continue • Le temps pour arriver à l’état d’équilibre depend de f1 et f2 Si f1 >> f2 ⇒ 6 t1/2λ1 Si f2 >> f1 ⇒ 6 t1/2λ2

  41. Perfusion continue • C = Css.[f1.(1-e-λ1tinf) + f2.(1-e-λ2tinf)] • Si f1 pas assez différent de f2 ⇒ impossibilité d’extrapoler Css à partir d’un prélèvement réalisé avant l’état d’équilibre • Si tinf > 6t1/2λ2 ou tinf > 6t1/2λ1 quand f1>>f2 ⇒ C = Css = R0/CL ⇒ Même principe d’adaptation de R0 que pour le modèle monocompartimental

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