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第十八章 作用于心血管系统离子 通道的药物

第十八章 作用于心血管系统离子 通道的药物. 离子通道（ ion channels） 研究技术包括 膜片钳（ patch clamp） 技术 分子克隆( molecular cloning) 技术. 第一节 心血管系统离子通道. 根据门控机制通常将离子通道分为四类： 电压门控通道( voltage-gated channels) 配体门控通道( ligand-gated channels)

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第十八章 作用于心血管系统离子 通道的药物

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Presentation Transcript

  1. 第十八章作用于心血管系统离子 通道的药物

  2. 离子通道（ion channels） 研究技术包括 膜片钳（patch clamp）技术 分子克隆(molecular cloning)技术

  3. 第一节心血管系统离子通道 根据门控机制通常将离子通道分为四类： 电压门控通道(voltage-gated channels) 配体门控通道(ligand-gated channels) 机械敏感通道(mechanosensitive channels) 离子通道具有三个关键性特征： 通透性（permeation） 选择性(selectivity) 门控(gating)

  4. open state inactive state resting state

  5. 产生细胞生物电现象 • 功能 学习记忆 神经递质的释放 肌肉运动 腺体分泌

  6. 一、电压门控钠、钙、钾通道 • （一）分子结构(molecular structure)与功能(function)关系

  7. I II III IV Out In 6 IV III 5 5 IV III 6 II I A （voltage sensor）

  8. B

  9. （二）电压门控钙通道 1．L-型钙通道(long-lasting-type Ca channel) DHPs敏感的钙通道 2．T-型钙通道(transient-type Ca channel)

  10. 二、配体门控离子通道 心血管系统中重要的配体门控离子通道有： 乙酰胆碱激活的钾通道（KAch） ATP敏感钾通道（KATP） 钠激活的钾通道（KNa） 钙激活的钾通道（KCa） 内向整流钾通道(IK1)

  11. 第二节作用于心血管系统离子通道的药物

  12. 1 2 3 一、作用于钠通道的药物 局部麻醉药 抗癫痫药 Ⅰ类抗心律失常药

  13. 二、作用于钾通道的药物 （一）钾通道阻滞药 （potassium channel blockers,PCBs） 无机离子 Cs+、Ba2+ 有机化合物 TEA、4-AP 毒素 蜂毒明肽、蛇毒、北非蝎毒 临床药物 磺酰脲类、抗心律失常药 （溴苄铵、胺碘酮）

  14. 选择性PCBs主要有： 蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌细胞、神经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道 北非蝎毒素（charybdotoxin, CTX） 蛇毒（dendrotoxin,DTX）可选择性阻断瞬时外向钾电流 格列本脲（glibenclamide）选择性阻断ATP敏感钾通道，常被用作ATP敏感钾通道研究的工具药

  15. 非选择性PCBs主要有： 四乙基铵（tetraethylammonium, TEA） 四氨基吡啶（ 4-AP） 由于阻滞K+通道，K＋外流减少，膜去极化，致Ca2+内流增加，均能促进神经冲动引起的递质释放。磺酰脲类PCBs能特异地阻滞胰岛β细胞膜上的ATP敏感K＋通道，使膜去极化，促进电压依赖性Ca2+通道开放而增加细胞内Ca2+浓度，促使β细胞分泌胰岛素。

  16. （二）钾通道开放药 （potassium channel openers, PCOs） 是选择性作用于钾通道，促进K+外流的一类药物。其药理作用均源于促进K+外流。目前合成的PCOs都作用于ATP敏感钾通道。

  17. 【药理作用与临床应用】 1．抗高血压作用 吡那地尔（pinacidil） 色满卡林（cromakalim） 2．抗心绞痛及抗心肌梗死作用 尼可地尔（nicorandil） 3．心肌保护作用 4．抗心律失常 5．充血性心衰 6．其他 PCOs也具有扩张脑血管作用

  18. 三、作用于钙通道的药物 钙通道阻滞药（calcium channel blockers） 分类: 苯烷胺类（phenylalkylamines） 维拉帕米（verapamil） 二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs) 硝苯地平(nifedipine) 地尔硫卓类(benzothiazepines) 地尔硫卓（diltiazem）

  19. 第二代 新剂型Ⅱa 新化合物Ⅱb 二氢吡 A>Heart 硝苯地平 硝苯地平a Benidipine 氨氯地平 啶类 尼卡地平 非洛地平b 依拉地平 拉西地平 尼卡地平a Manidipine尼伐地平、尼莫地平 尼索地平、尼群地平 地尔硫 A＝Heart地尔硫䓬 地尔硫䓬a 卓类 苯烷胺类 A ≤ Heart维拉帕米 维拉帕米a加洛帕米 a：持续释放制剂 b :延时释放制剂 钙 通 道 阻 滞 药 的 分 类 类别 组织选择性 第一代 第三代

  20. 【药理作用与机制】 1．对心脏的作用 (1)负性肌力作用 (2)负性频率和负性传导作用 (3)对缺血心肌的保护作用

  21. 2．对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌 动脉 冠状血管 脑血管 外周血管 （2）其他平滑肌 支气管平滑肌

  22. 3．抗动脉粥样硬化作用 (1)减少钙内流，减轻了Ca2+超载所造成的动脉壁损害。 (2)抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性。 (3)抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。 (4)硝苯地平可降低细胞内胆固醇水平。

  23. 4．对红细胞、血小板结构与功能的影响 (1)对红细胞影响 (2)对血小板活化的抑制作用

  24. 5．对肾脏功能的影响 钙通道阻滞药舒张血管，降低血压的同时，能明显增加肾血流，不伴有水、钠潴留。 钙通道阻滞药有排钠利尿作用。

  25. 【体内过程】 维拉帕米和地尔硫䓬的首过消除明显，与硝苯地平相比，生物利用度较低。 几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后由肾脏排除。

  26. 维拉帕米 地尔硫䓬 硝苯地平 口服吸收（%） ＞90 ＜90 ＜90 生物利用度（%） 20～35 40～50 60 ～70 血浆蛋白结合率（%） 90 80 95 t1/2（hr） 4～8 4～8 4～11 tmax（hr） 1～2 3 0 .5～1 清除率（L/小时） 58 49 32 三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数

  27. 【临床应用】 1．心绞痛 (1)变异型心绞痛 硝苯地平 (2)稳定型（劳累型）心绞痛 维拉帕米与地尔硫䓬 (3)不稳定型心绞痛 维拉帕米和地尔硫䓬

  28. 2．心律失常 室上性心动过速 维拉帕米 地尔硫䓬

  29. 3．高血压 • 严重高血压: 硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 • 轻、中度高血压: 维拉帕米和地尔硫䓬 兼有冠心病硝苯地平 伴有脑血管病尼莫地平 伴有快速型心律失常者维拉帕米 与β受体阻断药普萘洛尔合用 与利尿药合用

  30. 4．脑血管疾病 尼莫地平 5．其他 外周血管痉挛性疾病 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘 偏头痛

  31. 【不良反应与注意事项】 一般不良反应: 颜面潮红，头痛，恶心等 维拉帕米和地尔硫䓬禁用于严重心衰及中重度房室传导阻滞 硝苯地平常见不良反应是低血压，诱发心绞痛 钙通道阻滞药禁用于低血压 慎与β受体阻断药或强心苷合用

  32. 常用钙通道阻滞药 • 二氢吡啶类 • 硝苯地平(nifedipine) • 氨氯地平(amlodipine) • 尼莫地平(nimoldipine) • 尼群地平(nitrendipine) • 非洛地平(felodipine) • 伊拉地平(isradipine) • 尼索地平(nisoldipine)

  33. 硝苯地平的作用特点 [体内过程] 口服吸收好，血浆蛋白结合率95%，在肝 脏代谢，经肾排泄。舌下含服3分钟起效，老年及肝病患者t1/2长。

  34. [药理作用] 1.扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，能对抗Ach、NA、5-HT及强心苷等引起的冠脉痉挛。反射性兴奋交感神经，心率和传导不变或加快，心收缩力增强。 2.抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。

  35. [临床应用] 1.心绞痛 2.高血压合并有冠心病的患者 3.外周血管痉挛性疾病 应用缓释剂或控释剂可减少不良反应

  36. 氨氯地平的作用特点 • 起效慢 2. 口服吸收好，t1/2约36h 3. 血药浓度峰谷波动小 4. 促进缓激肽中介的NO的产生，增加CHF 者冠脉 微血管中的NO含量 5. 防止或逆转心肌肥厚 可用于治疗高血压、各型心绞痛和CHF

  37. 尼莫地平的作用特点 脂溶性高，可迅速透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度约为血浆的10%，在其降压作用不明显时，就表现出脑血管的舒张作用。 临床用于脑血管疾病、脑血管灌流不足、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等。

  38. 大纲要求 • 掌握钙通道阻断药的分类及代表药、主要的药理作用及临床应用 • 掌握钾通道开放药的药理作用及应用 • 掌握常用的钠通道阻断药分类

  39. 1．临床上钙通道阻断药主要阻断的是 A．T型钙通道 B．L型钙通道 C．N型钙通道 D．P型钙通道 E．Q型钙通道 2．可同时阻断钠通道和T型钙通道的药物是 A．芋螺毒素 B．硝苯地平 C．维拉帕米 D．苯妥英钠 E．蜘蛛毒素 A型题 答案 答案

  40. 3．属于二氢吡啶类的钙通道阻断药是 A．维拉帕米 B．地尔硫䓬 C．普尼拉明 D．咪贝地尔 E．硝苯地平 4．选择性钙通道阻断药主要阻断的是L-型钙通道的 A．α1亚单位 B．α2亚单位 C．β亚单位 D．γ亚单位 E．δ亚单位 答案 答案

  41. 5．对心脏作用最强的选择性钙通道阻断药是 A．硝苯地平 B．克仑硫䓬 C．维拉帕米 D．氨氯地平 E．拉西地平 6．对脑血管选择性较强的选择性钙通道阻断药是 A．维拉帕米 B．硝苯地平 C．地尔硫䓬 D．氟桂利嗪 E．尼莫地平 答案 答案

  42. 7．对脑血管选择性较强的非选择性钙通道阻断药是7．对脑血管选择性较强的非选择性钙通道阻断药是 A．维拉帕米 B．硝苯地平 C．地尔硫䓬 D．氟桂利嗪 E．尼莫地平 8．目前临床上应用的半衰期最长的二氢吡啶类钙通道阻断药是 A．维拉帕米 B．硝苯地平 C．地尔硫䓬 D．氨氯地平 E．尼莫地平 答案 答案

  43. 9．维拉帕米首选治疗的心律失常类型是 A．心房纤颤 B．室性早搏 C．阵发性室上性心动过速 D．强心苷中毒所致心律失常 E．心室纤颤 10．下列药物中舒张血管平滑肌作用最强的是 A．维拉帕米 B．硝苯地平 C．地尔硫䓬 D．苯妥英钠 E．咪贝地尔 答案 答案

  44. 11．变异型心绞痛首选治疗药物是 A．硝苯地平 B．维拉帕米 C．地尔硫䓬 D．氟桂利嗪 E．普尼拉明 12．下列药物中抑制心肌作用最强的是A．硝苯地平 B．加洛帕米 C．地尔硫䓬 D．氟桂利嗪 E．氨氯地平 答案 答案

  45. A.尼莫地平 B.维拉帕米 C.硝苯地平 D.地尔硫䓬 E.氨氯地平 13.与地高辛合用最易引起缓慢型心律失常的是 14.脑血管痉挛宜选用 15.治疗高血压最常用的是 16.半衰期最长的是 B型题 答案

  46. 17．稳定型心绞痛治疗可以选用的钙通道阻断药是17．稳定型心绞痛治疗可以选用的钙通道阻断药是 A．硝苯地平 B．维拉帕米 C．地尔硫䓬 D．咪贝地尔 E．氨氯地平 18．短暂性脑缺血发作适合应用的钙通道阻断药是 A．硝苯地平 B．尼莫地平 C．地尔硫䓬 D．氟桂利嗪 E．氨氯地平 X型题 答案 答案

  47. 19．室上性心动过速可以选用的钙通道阻断药是19．室上性心动过速可以选用的钙通道阻断药是 A．硝苯地平 B．维拉帕米 C．地尔硫䓬 D．加洛帕米 E．尼莫地平 20．钙通道阻断药的不良反应是 A．低血压 B．房室传导阻断 C．颜面潮红 D．头痛、眩晕 E．恶心、便秘 答案 答案

  48. 简答题 1．简述钾通道开放药的药理作用。 2．简述钾通道开放药的临床应用。 3．根据国际药理学联合会分类法简述钙通道阻断药的分类，并各举代表药一例。 4．简述钙通道阻断药的药理作用。 5．简述钙通道阻断药的临床应用。

  49. 选择题答案： 1B 2D 3E 4A 5C 7D 8D 6E 9C 10B 11A 12B 13B 14A 15C 17ABCE 18BD 16E 19BCD 20ABCDE

  50. 简答题答案 1．钾通道开放后，钾外流使细胞膜超极化，电压依赖性钙通道不易开放；钾离子持续外流可对抗神经递质等所致细胞膜去极化；细胞内钙库处理钙功能受抑制；同时还可促进钠-钙交换，排钙增加，细胞内钙降低。

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