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La dépression : une maladie systémique ?

La dépression : une maladie systémique ?. Prof E. Constant Cliniques Universitaires Saint-Luc U.C.L., Bruxelles. Introduction. Source: Irwin & Miller, Brain Behav Immun 2007. PLAN. Dépression et maladie cardiovasculaire Dépression et diabète Dépression et démence

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La dépression : une maladie systémique ?

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Presentation Transcript

  1. La dépression : une maladie systémique ? Prof E. Constant Cliniques Universitaires Saint-Luc U.C.L., Bruxelles

  2. Introduction

  3. Source: Irwin & Miller, Brain Behav Immun 2007

  4. PLAN • Dépression et maladie cardiovasculaire • Dépression et diabète • Dépression et démence • Dépression : entre génétique et environnement

  5. Dépression et maladie coronarienne

  6. Facteurs de risque habituels identifiés pour la maladie coronarienne Facteurs génétiques Diabète Hypertension Dysfonction des thrombocytes Hyperlipidémie Tabac Obésité Davies MJ. Circulation. 1996;94:2013-2020.

  7. La dépression : facteur de risque de développer une maladie coronarienne • Revue des publications entre 1966-2000 de suivis de patients déprimés ou non sans maladie coronarienne au départ pendant au moins 4 ans • Le risque relatif de la dépression pour le développement de la maladie coronarienne était de 1.64 • Risque intermédiaire entre : - tabagisme passif (1.25) - tabagisme actif (2.5) Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med. 2003 ; 65(2) : 201-210

  8. La dépression : facteur de risque de développer une maladie coronarienne Wulsin LR, Singal BM. Psychosom. Med. 2003 ; 65(2) : 201-210

  9. Dépression et infarctus du myocarde : survie réduite • 222 patients questionnés dans les 5 jours après infarctus du myocarde quant à la présence de symptômes dépressifs • 35 patients en dépression majeure(seulement 3 traités pour dépression) • La dépression multipliait le risque de mortalité dans les 6 mois par un facteur 3 à 4 • Dépression sous-diagnostiquée : plaintes de fatigue, léthargie, insomnie, perte d’appétit attribuées à la condition physique du patient et à la médication cardiaque Frasure-Smith N. et al. Jama. 1993 ; 270 : 1819-1825

  10. Dépression et infarctus du myocarde : survie à 5 ans Pas de BDI disponibles au cours du temps !! Lesperance F. et al. Circulation. 2002 ; 105 : 1049-1053

  11. La dépression prédit la mortalitéà 10 ans (n=275) Non prédictifs : âge, éducation, stress au travail, anxiété, insatisfaction familiale, problèmes avec les enfants, stress financiers, comportement type A Welin C et al. J Intern Med. 2000 ; 247 : 629-639

  12. Dépression et maladies cardiovasculaires : implications thérapeutiques • ENRICHD (4): 1834 patients déprimés post infarctus randomisés sous CBT ou antidépresseurs • SADHART (1): Sertraline ou Placebo chez 369 patients avec dépression post infarctus/angor instable • CREATE (2): Citalopram et psychothérapie interpersonnelle chez 284 patients déprimés avec maladie cardiovasculaire • MIND-IT (3): 331 patients déprimés après infarctus sous Mirtazapine, Citalopram ou soins habituels Non prédictifs : âge, éducation, stress au travail, anxiété, insatisfaction familiale, problèmes avec les enfants, stress financiers, comportement type A • Glassman H et al., JAMA 2002 ; 288 : 701-709 • Lesperance F et al. JAMA. 2007 Jan 24;297(4):367-79 • Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007 ;190 : 460-6 • Berkman LF et al. JAMA. 2003 Jun 18;289(23):3106-16.

  13. Impact du traitement antidépresseur sur la mortalitéENRICHD • 1834 patients dépressifs après infarctus du myocarde • Après 29 mois, les patients déprimés traités par antidépresseurs (et non par TCC) présentaient : - une mortalité cardiaque moins élevée - moins de récurrences d’infarctus - une mortalité toute cause confondue moins importante par rapport à ceux qui n’étaient pas traités Taylor CB et al., Arch Gen Psychiatry 2005; 62(7) : 711-2

  14. Sertraline (dose flexible, 50–200 mg) RANDOMISATION Placebo 0 0 2 24 Sertraline Treatment of Major Depression in Patients With Acute MI or Unstable Angina (SADHART) Evaluer la sécurité cardiovasculaire, tolérance et efficacité antidépressive de la sertraline dans la dépression de patients hospitalisés avec infarctus du myocarde aigu ou angor instable Etude multicentrique (USA, Canada, Australia, Denmark, Sweden, Italy, Germany) chez 369 patients Résultats à 16 semaines Identification du patient ~2 semaines Hospitalisation (IM ou angor instable) Washout Traitement en double aveugle Glassman H et al., JAMA 2002; 288 : 701-709

  15. Risque relatif pour événements cardio-vasculaires Relative risk for sertraline vs. placebo 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Event Relative risk (95% CI) Death 0.39 (0.08 – 1.39) Myocardial 0.70 (0.23 – 2.16) infarction Stroke 0.98 (0.14 – 6.93) Worsened 0.85 (0.53 – 1.38) Angina Congestive 0.70 (0.23 – 2.16) Heart failure Composite* 0.77 (0.51 – 1.16) * Composite consists of combination of 5 individual events 0 0.5 1 1.5 2 2.5 Relative risk for sertraline vs. placebo Glassman H et al., JAMA 2002; 288 : 701-709

  16. Efficacité dans la dépression - 186 183 96 90 50 40 p=0.140 p=0.009 p=0.012 Glassman H et al., JAMA 2002; 288 : 701-709

  17. Efficacy of citalopram in patients with coronary artery disease (CREATE) ! Pas de valeur ajoutée d’une psychothérapie interpersonnelle Lepérance F et al., JAMA 2007; 297 : 367-79

  18. Est-ce que le traitement antidépresseur améliore vraiment le pronostic cardiaque ? • Myocardial Infarction and Depression Intervention Trial (MIND-IT) • Effet de mirtazapine sur dépression : - mieux que placebo après 8 semaines de traitement - pas mieux que placebo à 18 mois • Effet de mirtazapine sur pronostic cardiovasculaire : Aucun bénéfice de mirtazapine… Van Melle JP et al., Br J Psychiatry 2007;190 : 460-6

  19. La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus d’événements cardiaques • Essai clinique randomisé multicentrique sur l’effet des antidépresseurs dans la dépression post-infarctus du myocarde (MIND-IT) • Traitement contrôlé placebo-mirtazapine (30 mg/jour) • Non réponse après 8 semaines : traitement ouvert avec citalopram De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007;164 :1371-1378

  20. La non réponse au traitement antidépresseur est associée à plus d’événements cardiaques De Jonge P et al., Am J Psychiatry 2007;164 :1371-1378

  21. Dépression et maladie vasculaire : mécanismes impliqués • Si déprimé :moins de compliance au R/ cardiaque, moins désir d’exercice physique, d’arrêt du tabac, habitudes alimentaires • Hyperactivité de l’axe HHS :  cortisol  athérosclérose (lésions cellules endothéliales, HTA, hypertriglycéridémie) • Hypersécrétion de catécholamines due au stress mental activation plaquettaire de base  • Dérégulation système nerveux parasympathique   variabilité du rythme cardiaque sur 24 heures , fréquence cardiaque  ou arythmie Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998; 55 : 580-592

  22. Conséquences systémiques de la dépression 2. Les surrénales secrètent des taux élevés de catecholamines et cortisol 3. L’augmentation en catecholamines peut mener à une ischémie myocardique, une diminution de la variabilité du rythme cardiaque, et peut générer de l’arythmie ventriculaire. ACTH 4. L’augmentation en catecholamines peut activer les plaquettes; l’augmentation en cytokines et interleukines peut aussi contribuer à l’athérosclérose et éventuellement l’hypertension • Hypothalamus stimule l’hypophyse à sécréter des taux élevés d’ACTH 5. Cortisolantagonise l’insuline et contribue à la dyslipidémie, le diabète de type 2, et l’obésité; l’augmentation du cortisol peut aussi déprimer le système immunitaire Musselman DL et al., Arch Gen Psychiatry 1998; 55 : 580-592

  23. Dépression et maladie vasculaire : Mécanismes physiopathologiques • Sérotonine secrétée par les plaquettes : - joue un rôle dans l’agrégation plaquettaire (récepteurs 5-HT2) - vasoconstriction coronarienne (récepteurs 5-HT2) • Les SSRI et SNRI diminuent la quantité de sérotonine plaquettaire (agents « anti-plaquettaire ») • Les SSRI et SNRI diminuent l’activation plaquettaire (agents « anti-plaquettaires »)

  24. Résumé des essais cliniques • Traiter la dépression après un infarctus du myocarde est possible et « safe » • Les taux de réponse/rémission semblent plus difficiles à atteindre que chez les patients déprimés sans maladie cardiovasculaire • La non-réponse au traitement prédit plus d’événements sur le plan cardiovasculaire.

  25. Dépression et diabète

  26. Relations entre dépression et diabète • Une dépression présente chez les patients diabétiques est associée à :- un mauvais contrôle métabolique - une mauvaise adhérence à la médication et au régime alimentaire - une réduction de la qualité de vie - une augmentation de l’utilisation des services de santé - risque accru de rétinopathie et complications macrovasculaires • A l’inverse, un mauvais contrôle diabétique peut exacerber la dépression et diminuer la réponse aux traitements, à la fois médicamenteux et psychologiques- hyperglycémie  tristesse, crainte - hypoglycémie  nervosité, peur, frustration Lustman PJ. Clouse RE, J Diabetes Complications. 2005; 19 : 113-122

  27. Prévalence de dépression chez les patients diabétiques • La prévalence de dépression est 3 à 4 fois plus élevée chez les patients diabétiques (I ou II) par rapport à la population générale seulement 1/3 des patients seraient diagnostiqués et traités • Une dépression majeure précède généralement le développement du diabète de type II de 8.7 ans • Probabilité de développer un diabète II plus grande si déprimé Brown ES, et al., Biol Psychiatry. 2004; 55 : 1-9

  28. Dépression, diabète et maladie vasculaire : mécanismes physiopathologiques • Hyperactivité de l’axe HHS  action « anti-insuline » des glucocorticoïdes • Hypersécrétion non contrôlée de catécholamines due au stress mental  résistance à l’insuline • Hypothèse inflammatoire de la dépression  résistance à l’insuline

  29. L’effet de l’activation des cytokines ressemble aux symptômes dépressifs Anhédonie Faiblesse Malaise Cytokines : état maladif Hypersomnie Hyperalgie Troubles de Concentration Anorexie Retrait social

  30. Concentrations en IL-6 chez les patients cancéreux avec et sans dépression Musselman DL et al., Am J Psychiatry. 2001 ; 158 : 1252-1257

  31. IL-6 est associée à une résistance à l’insuline Fernandez-Real J-M, J Clin Endo Metab. 2001 ; 86 : 1154-1159

  32. Dépression et diabète de type II Corrélation positive entre score de dépression Hamilton et taux cumulatifs de glucose Winokur A. et al., Am J Psychiatry. 1988 ; 145 : 325-330

  33. Traitement de la dépression et équilibre diabétique • Patients diabétiques déprimés traités par sertraline pendant 16 semaines puis... • 52 semaines en double aveugle sertraline ou placebo • Meilleure prophylaxie contre la récidive de dépression sous sertraline par rapport au placebo • Taux d’hémoglobine glycosylée plus bas pendant la période de rémission (sous sertraline ou placebo) Lustman P.J. et al., Arch Gen Psychiatry. 2006; 63 : 521-529

  34. Dépression et démence

  35. La dépression : facteur de risque de démence ? • La dépression gériatrique est associée à une atteinte cognitive • Prévalence élevée de dépression dans la démence d’Alzheimer mais aussi dans la démence vasculaire • EURODEM : données de 11 études • La méta-analyse EURODEM conclut que le fait d’avoir une histoire de dépression double environ le risque de démence Odds ratio de 1.82 (95% confidence interval 1.16 – 2.86) Int J Epidemiol. 1991;20 Suppl 2:S43-7.

  36. La dépression comme facteur de risque de démence 1070 patients > 60 ans Devanand DP. Et al., Arch Gen Psychiatry. 1996; 53:175-182

  37. Dépression et évolution vers la démence Alexopoulos GS., Présenté au « American College of Neuropsychopharmacology », 2004

  38. Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? La dépression est un prodrome de démence • Perte de neurones noradrénergiques à la fois dans la dépression et l’Alzheimer (mais plus tardivement) • Pour la démence vasculaire, la dépression pourrait être un prodrome en raison des changements cérébro-vasculaires • IRM : lésions de la substance blanche • Ces lésions peuvent évoluer plus tard vers une démence

  39. Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? Dépression comme réaction précoce au déclin cognitif • Prise de conscience précoce des capacités défaillantes conduit à une réaction dépressive • En accord avec cette hypothèse, le déclin cognitif précèderait la dépression • Retrouvé dans certaines études mais pas univoque

  40. Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? La dépression avance les manifestations cliniques de démence • Le seuil de détection de démence est atteint lorsque la démence atteint les activités de la vie quotidienne • La dépression entraîne des déficits cognitifs qui peuvent se combiner aux déficits cognitifs de la démence précoce ; ce qui conduit à la reconnaissance clinique de démence plus rapide • Peu d’évidences pour cette proposition • EURODEM a montré une histoire de dépression dans l’Alzheimer à début tardif et non précoce …

  41. Pourquoi la dépression est-elle un facteur de risque de démence ? La dépression conduit à un dommage hippocampique : l’hypothèse glucocorticoïdes • Effet toxique d’une sécrétion excessive en glucocorticoïdes, en particulier pour l’hippocampe • Atrophie de l’hippocampe dans la dépression et Alzheimer • Les 2 maladies seraient donc un continuum relié par l’activité de l’axe HHS

  42. Atrophie de l’hippocampe et dépression • Volume de l’hippocampe est diminué dans la dépression • L’importance de cette réduction est en rapport avec la durée de la dépression • Le traitement antidépresseur peut inverser cette atrophie • Les études post-mortem montrent une réduction de - taille neuronale - nombre de cellules gliales

  43. Volume de l’hippocampe et durée de la dépression Sheline et.al., J Neuroscience, 19: 5034-5043 , 1999

  44. Hypothèse neurotrophique de la dépression • Dépression: activation de axe HHS; cortisol augmenté • Activation ou répression de gènes • Une élévation prolongée de cortisol endommage les neurones hippocampiques • Perte d’épines dendritiques • Réversible si traitement antidépresseur ( BDNF,  nombre de neurones)

  45. Atrophie cérébrale dans la dépression ? Atrophie de l’hippocampe dans la dépression1 Normal2 Dépression2 1. Bremner JD, et al. Am J Psychiatry. 2000;157(1):115-118. 2. Images courtesy of J Douglas Bremner, MD, Yale University.

  46. La sérotonine et norépinéphrine aident à la synthèse de BDNF 1. Manji HK, et al. Biol Psychiatry. 2003;53(8):707-742. 2. Tsankova NM, et al. Nat Neurosci. 2006;9:519-525.

  47. Trop simple pour être vrai... • Pas de corrélation entre l’importance de la dysrégulation de l’axe HHS et le volume de l’hippocampe chez les patients déprimés • L’atrophie de l’hippocampe chez les déprimés ne prédit pas la survenue d’une démence ou d’un quelconque déclin cognitif dans les deux ans qui suivent • Cette atrophie de l’hippocampe est transitoire et réversible sous traitement antidépresseur (idem dans le syndrome de Cushing) Norman T, CINP 2006

  48. L’hypothèse inflammatoire de la dépression DEPRESSION Métabolisme du tryptophane IDO (indoleamine 2,3-dioxygénase) Hypercortisolémie Cytokines Inflammation secondaire Voie Kynurénine Synthèse  Facteurs neurotrophiques Changements cérébraux  acide quinolinique (microglie) Activation de la microglie  réparation neuronale PGE2 + cytokines Mort cellulaire Atrophie hippocampe, Cx préfrontal, striatum Apoptose astrocytes DEMENCE  Neuroprotection Leonard B.E., Dialogues in Clinical Neuroscience, 2006

  49. Dépression : entre génétique et environnement

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