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Optimisation des traitements grâce aux nouvelles associations d’INTI 

Optimisation des traitements grâce aux nouvelles associations d’INTI . Pr. Willy Rozenbaum, Hôpital Saint-Louis - Paris. Choisir une association d’INTI pour. 1. Prévenir le risque cardiovasculaire 2. Corriger le risque cardiovasculaire

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  1. Optimisation des traitements grâce aux nouvelles associations d’INTI  Pr. Willy Rozenbaum, Hôpital Saint-Louis - Paris

  2. Choisir une association d’INTI pour • 1. Prévenir le risque cardiovasculaire • 2. Corriger le risque cardiovasculaire • 3. Prévenir les anomalies de répartition de la masse grasse • 4. Corriger les anomalies de répartition des graisses

  3. Le risque cardiovasculaire est un élément majeur dans le choix du traitement antirétroviral Cohorte Aquitaine portant sur 3863 patients suivis entre 2000 et 2004 : 1186 hospitalisés pour motif médical au moins une fois = 1 854 hospitalisations  Cirrhoses > 60% de ces cas Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH - Recommandations du groupe d’experts 2006 sous la direction du Professeur Patrick Yéni

  4. 16 14 12 10 Mortalité coronaire pour 1,000 8 6 4 2 0 100 150 200 150 300 Cholestérol total(mg/100 ml) Le cholestérol : un facteur de risque majeur de maladie coronaire Etude PROCAM (n= 25 500) Multiple Risk Factor Intervention Trial (n =361 622) 10 % Taux d’événements coronaires majeurs dans les 8 ans LDL-c LDL cholestérol JAMA 1986 EUR Heart J 1998

  5. Triglycerides (par log2 mmol/L) 1.64 (0.98-2.74), p=0.06 Exposition aux traitements (par années additionelles) 1.10 (1.01-1.19), p=0.03 Dyslipidémies chez le patient VIH sont associées aux risques cardiovasculaires - Cohorte DAD HDL-cholesterol (par mmol/L) 0.60 (0.42-0.88), p=0.008 Total cholesterol (par mmol/L) 1.15 (1.06-1.25), p=0.001 0.1 1 10 Taux relatif * (95% CI) * Adjusted for conventional risk factors not influenced by cART. Extension de suivi jusqu’à 02/2004 : 76 577 patients/année 277 patients ont réalisé 1er IDM avec une mortalité de 28,5 % El-Sadr W, et al. CROI 2005

  6. 1.4 p=0.25 1.2 1.09 ABC/3TC + EFV N=115 d4T+3TC+EFV N=122 1 p=0.03 0,89 0.85 0.8 Variation en mmol/L p=0.23 p<0.001 0.58 0.6 0.47 0.4 0.27 0.28 0.20 0.2 0 HDL Total chol LDL Triglycerides Etude ABCDE d4T vs ABC (patients naïfs + 3TC+EFV)Variation des paramètres lipidiques à S96 Podzamczer, et al. CROI. 2005

  7. Etude 903 TDF vs d4T (patient naïf) Méthodologie • Étude multicentrique, randomisée en double aveugle de Phase III, sur 144 semaines, chez le patient naïf Gallant JE et al. JAMA 2004; 292: 191-201.

  8. Etude 903 TDF vs D4T: Variation des paramètres lipidiques à 3 ans TDF 160 p<0.001 +134 d4T 140 120 100 Mean change from baseline value(mg/dL) p<0.001 80 +58 60 p<0.001 40 p=0.003 +30 +26 +14 20 +9 +6 +1 0 TG TC LDL-C HDL-C * plus 3TC+EFV. Gallant JE et al. JAMA. 2004;292:191-201.

  9. Etude 903 Recours à des hypolipémiants significativement moins fréquent dans le bras TDF vs d4T 25 - TDF + 3TC + EFV -d4T + 3TC + EFV 20 16% 15 % de patients ayant instauré un traitement hypolipémiant p < 0,001 10 5% 5 0 BL 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 120 144 Semaines TDF + 3TC + EFV: 294 282 273 267 257 248 241 231 229 227 224 224 218 210 206 d4T + 3TC + EFV: 301 293 284 275 264 252 242 234 228 225 215 209 201 185 167 Gallant JE et al. JAMA 2004; 292: 191-201.

  10. ABC* ABC* AZT* AZT* Etude CNA30024 AZT vs ABC (patients naïfs +3TC+EFV) : Variation des paramètres lipidiques à S48 (n=640) Cholesterol Triglycerides p>0.05 200 200 p>0.05 Lipid values (mg/dL) (unfasted) 150 150 100 100 BL 2 4 8 12 16 24 36 48 BL 2 4 8 12 16 24 36 48 DeJesus E, et al. Clin Infect Dis. 2004;39:1038-46.

  11. Etude 934 TDF/FTC vs AZT/3TC (patients naïfs) Méthodologie 144 semaines Tenofovir TDF (245 mg) QD Emtricitabine FTC (200 mg) QD Efavirenz (600 mg) QD N=255 Patients Naïfs (N = 509) Randomisation 1:1 48 semaines 144 semaines Combivir CBV (300/150 mg) BID Efavirenz (600 mg) QD N=254 Gallant JE et al. NEJM. 2006;354:251-260. QD = 1 fois/jour; BID = 2 fois/jour

  12. Etude 934 TDF/FTC vs AZT/3TC Variation moyenne du cholestérol total p < 0.001 FTC+TDF+EFV FTC+TDF+EFV 40 40 35 35 mg/ mg/ dl CBV+EFV CBV+EFV p < 0,001 30 30 21 21 mg/ mg/ dl (mg/dl) 20 20 Variation moyenne / inclusion 10 10 0 0 0 0 4 4 16 16 24 24 32 32 48 48 Semaines FTC+TDF+EFV: FTC+TDF+EFV: 256 256 239 239 232 232 226 226 217 217 205 205 CBV+EFV: CBV+EFV: 250 250 233 233 225 225 202 202 195 195 178 178 CBV+EFV 161 mg/dl Inclusion : FTC+TDF+EFV 165 mg/dl Gallant JE et al. NEJM. 2006;354:251-260.

  13. Etude 934 TDF/FTC vs AZT/3TC Variation moyenne du Cholestérol LDL TDF/FTC + EFV 40 p=0.013 CBV+EFV (mg/dl) 35 30 20 25 20 13 15 10 Mean Change from Baseline 5 0 -5 -10 0 4 16 24 32 48 Semaines Gallant JE et al. NEJM. 2006;354:251-260.

  14. Etude 934 TDF/FTC vs AZT/3TC Variation moyenne des triglycérides FTC+TDF+EFV FTC+TDF+EFV 40 40 CBV+EFV CBV+EFV 31 31 mg/ mg/ dl 30 30 20 20 p = 0,384 (mg/dl) Variation moyenne / inclusion 10 10 3 3 mg/ mg/ dl 0 0 - - 10 10 0 0 4 4 16 16 24 24 32 32 48 48 Semaines FTC+TDF+EFV: FTC+TDF+EFV: 256 256 239 239 232 232 226 226 217 217 205 205 CBV+EFV: CBV+EFV: 250 250 233 233 225 225 202 202 195 195 178 178 Inclusion : FTC+TDF+EFV 149 mg/dl CBV+EFV 142 mg/dl Gallant JE et al. NEJM. 2006;354:251-260.

  15. En conclusion chez le patient naïf: prévention du risque cardiovasculaire

  16. Choisir une association d’INTI pour • 1. Prévenir le risque cardiovasculaire • 2. Corriger le risque cardiovasculaire • 3. Prévenir les anomalies de répartition de la masse grasse • 4. Corriger les anomalies de répartition des graisses

  17. Etude COMET Truvada en switch de Combivir(Patients prétraités) Patientsprétraités par Combivir (n = 411) 24 semaines CBV BID TVD OAD + EFV + EFV Patients ayant atteint S24 : n=198 Critères d’inclusion ARN VIH < 400 copies/ml Traitement CBV ≥ 8 semaines (médiane: 4 ans) CBV = Combivir, TVD = Truvada, EFV = Efavirenz Ruane et al. EACS, 2005, Abstract PE 7.3/5

  18. 194 (169, 227) 112 (88, 133) 46 (38, 55) 163 (104, 240) 5 P = 0.033 0 P = 0.024 -5 Variation médiane par rapport à l’inclusuion (mg/dL) -10 P < 0.001b -15 -20 P < 0.001 -25 CholT LDL HDL TG Etude Comet Switch CBV=> TVDParamètres lipidiques à l’inclusion (Median, IQR) et variation à S24 a • The protocol was amended to collect fasting lipid data. N = 160 pts were enrolled post-amendment. • Wilcoxon Sign-Rank test De Jesus et al. 15th ICAHR. May 25-27, 2006

  19. Etude MITOX : D4Tou AZT switché vers ABC (BID) (patients prétraités): Méthodologie • Patients pré-traités présentant une lipodystrophie • Switch d’analogues de la thymidine (85% d4T / 15 % AZT) vers ABC (n=42)versus bras maintien des analogues de la thymidine (AT) (n=43) (* à S24 la possibilité était donnée aux patients de changer de traitement pour abacavir) Martin A.et al. AIDS 2004;18:1029-1036

  20. Etude MITOX : D4T ou AZT switché vers ABC (patients prétraités): Variation des paramètres lipidiques à S72 Pas de différence significative Martin A.et al. AIDS 2004;18:1029-1036

  21. Etude RAVE (Patients prétraités) : TDF vs ABC en switch d’AZT ou d4T 48 semaines TDF QD + INTI (non thymidinique) + IP, IP/r ou INNTI Patientsprétraités par analogue de la thymidine (n = 105) randomisés 1:1 Critères d’inclusion Lipo-atrophie modérée à sévère ARN VIH < 50 copies/ml Traitement stable par ARV depuis > 24 semaines 48 semaines ABC BID + INTI (non thymidinique) + IP, IP/r ou INNTI Moyle G et al. CROI 2005

  22. Etude RAVE (Patients prétraités) : Variation des paramètres lipidiques à S48 Lactate Total Cholesterol HDL Cholesterol LDL Cholesterol Triglycerides 0.3 P=0.71 P=0.34 P=0.12 0.2 0.2 0.1 0.1 0.1 0 0 -0.1 -0.1 Variation en mmol/l -0.2 -0.2 -0.3 -0.3 -0.3 -0.3 -0.4 TDF ABC -0.5 -0.5 -0.6 P=0.04 P=0.003 Sur tous les patients inclus. Patients ayant commencé un traitement hypolipémiant pendant l’étude : TDF n=1, à 273 jours, ABC n=8, à 91 jours en médiane Includes fasting and non-fasting samples. Observations are similar when only fasting samples are included Moyle G et al. CROI 2005

  23. En conclusion chez le patient pré-traité: correction du risque cardiovasculaire

  24. No Effect on Insulin for ATV vs  insulin sensitivity (pre-diabetes) for LPV/r Insulin-Stimulated Glucose Disposal Rate per unit of insulin (mg/Kg/min per IU/mL) Glycogen Storage Rate (mg/Kg/min) LPV/r (n=20) P=N.S. + 4% ATV (n=20) % Change Relative to Placebo <1% P=N.S. - 24% - 34% P=0.008 P=0.006 Noor M et al. 11th CROI, San Francisco, CA February 2004; Poster: 702

  25. Increased Insulin Sensitivity AfterPI/r to ATV/r Switch +28%; p=0.008 1 2 1 0 8 6 Glucose Disposal Rate (mg/kg/min) 4 2 0 Mean at Baseline Mean Three months After Switch Baseline After Switch to ATV/r Busti AJ, et al. 8th ADRL, San Francisco, CA, Sept. 24-26, 2006; Abst. 57.

  26. BMS-045: Highly experienced (boosted ATV vs boosted LPV) ATV/r vs LPV/r: Evaluation du profil lipidique à la semaine 48 Patients sous hypolipémiant exclus de l’analyse Total Cholesterol Fasting LDL-C Fasting Triglycerides HDL-C 40 ATV/r 30* LPV/r ATV 400/SQV 20 Mean % Change from Baseline at Week 48 6* 4 2 1 0 -3 -4 -4 -7 -8 -10 -14 -20 *Both ATV regimens vs LPV/RTV: P-value <0.005

  27. BMS-045: Highly experienced (boosted ATV vs boosted LPV) Fréquence d’utilisation d’hypolipémiant P<0.05 • Serum Lipid Reducing Agents: • Atorvastatin • Bezafibrate • Fenofibrate • Gemfibrozil • Lovastatin • Pravastatin ATV/r LPV/r 19 20 ATV 400/SQV 12 % of Patients 10 8 7 6 5 0 Prior use On study

  28. BMS-034: ATV vs EFV 210 210 180 180 150 150 120 120 Mean, mg/dL 90 90 60 60 30 30 0 0 Metabolic Profile: Total, LDL, and HDL Cholesterol Total Cholesterol (TC) Fasting LDL-C HDL-C 200 mg/dL 210 180 150 130 mg/dL 120 90 40 mg/dL 60 30 0 ATV EFV ATV EFV ATV EFV +21% +1% +2% +18% +24% +13% Mean %  P<0.0001, ATV vs EFV at 48 weeks, all comparisons Week 48 B/L

  29. BMS-034: ATV vs EFV Metabolic Profile: Triglycerides, Glucose, and Insulin Fasting Insulin Fasting Glucose Fasting Triglycerides* 100 200 15 +23% 94 93 12.3 90 90 11.5 11.3 90 –9% 9.9 150 10 80 Mean, mg/dL Mean, mg/mL Mean, U/mL 100 70 5 50 60 0 50 0 ATV ATV EFV ATV EFV EFV *P<0.0001, ATV vs EFV at 48 weeks Week 48 B/L

  30. 24-Week Fasting Lipids: Median Change from Baseline Kumar P, et al. 46th ICAAC, San Francisco, CA, Sept. 27-30, 2006; Abst. H-1058.

  31. Change in Lipids with PI/r to ATV/r Switch Busti AJ, et al. 8th ADRL, San Francisco, CA, Sept. 24-26, 2006; Abst. 57.

  32. Switch ART regimen or initiate lipid-lowering pharmacotherapy? Trend of mean plasma triglyceride levels of 130 evaluable patients switched from protease inhibitor to nevirapine (arm A) or efavirenz (B), or treated with pravastatin (C) or bezafibrate (D), at baseline and after 3, 6, 9 and 12 months of follow-up. Calza L et al. AIDS 2005: 19(10), 1051-8.

  33. Switch ART regimen or initiate lipid-lowering pharmacotherapy? Trend of mean plasma total cholesterol levels of 130 evaluable patients switched from protease inhibitor to nevirapine (arm A) or efavirenz (B), or treated with pravastatin (C) or bezafibrate (D), at baseline and after 3, 6, 9, and 12 months of follow-up. Calza L et al. AIDS 2005: 19(10), 1051-8.

  34. MK-0518 or EFV with TDF/FTC:Impact on Lipids CI = confidence interval; bid = twice daily; qd = once daily *P < 0.05 versus efavirenz Teppler H, et al. 46th ICAAC, San Francisco, CA, Sept. 27-30, 2006; Abst. H-256a.

  35. Principes généraux de prise en charge • 1ère étape : règles hygiénodiététiques • Recherche des facteurs exogènes d’augmentation des paramètres lipidiques • Adapter l’alimentation et favoriser l’exercice physique • 2ème étape : modification du traitement antirétroviral • Modifier l’IP/r et remplacer par un IP/r moins lipido-toxique (ATZ/r) ou un INNTI (NVP) si celui-ci n’a pas été utilisé • Parmi les INTI, le ténofovir entraîne une moindre élévation du cholestérol total que la zidovudine ou la stavudine ; • Parmi les INNTI, l’efavirenz peut être responsable d’une augmentation des triglycérides et du cholestérol total, alors que la névirapine est caractérisée par une augmentation du cholestérol HDL • 3ème étape : institution d’un traitement hypolipémiant • Attention au risque d’interaction Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH - Recommandations du groupe d’experts 2006 sous la direction du Professeur Patrick Yéni

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