Update der medikamentösen Therapie der Osteoarthritis (Arthrose)

1. Update der medikamentösen Therapie der Osteoarthritis (Arthrose) Burkhard F. Leeb, 1. und 2. Med. Abteilung, NÖ Zentrum für Rheumatologie, Landesklinikum Weinviertel Stockerau Tel. +43/2266/609 701 FAX: +43/2266/609 619 e-mail: burkhard.leeb@stockerau.lknoe.at EULAR task forces for recommendations of therapy of knee and hip OA, for management and diagnosis of hand OA, and for the diagnosis of knee OA

2. Häufigste Arthritis in der Westlichen Bevölkerung • 30 % der über 65-Jährigen habe radiologische Zeichen für OA (1/3 davon ist symptomatisch) • 10 % über 55 haben Behinderungen durch Knie-Probleme1/4 von diesen ist schwer behindert • Risiko für Behinderung durch Knie OA ist vergleichbar dem durch Herzerkrankungen • WHO – OA ist der 4. häufigste Grund für Behinderung bei Frauen, der 8.häufigste bei Männern

3. Framingham: (Felson 1990): Rad. 28% hip or knee OA >70 a: 33% >80 a: 43% Knee:hip ~ 2:1

4. Ziele des Managements von Osteoarthritis • Patientenschulung über OA und deren Management • Schmerzreduktion • Verbesserung der Funktion und Reduktion der Behinderung • Verzögerung der Krankheitsprogression und deren Konsequenzen Jordan et al. Ann. Rheum. Dis. 2003

5. EULAR recommendations for the management of knee OA(ARD; 2000; 59; 936 – 944, ARD 2003; 62: 1145-1155 )EULAR recommendations for the management of hip OA(ARD; 2005;64: 669 - 681) Zhang W, Doherty M, Arden N, Bannwarth B, Bijlsma J, Günther KP, Häuselmann HJ, Herrero-Beaumont G, Jordan K, Kakamanlis P, Leeb BF, Lequesne M, Lohmander S, Mazieres B, Martin-Mola E, Pendleton A, Pavelka K, Punzi L, Swoboda B, Varatojo R, Verbruggen G, Zimmerman-Gorska I, Dougaods M Klinische Empfehlungen basierend auf Expertenmeinung (Delphi-Approach) Qualitätsscoring (levels of evidence, NNT, effect size) Literatursuche (2400 englische, 400 nichtenglische Publikationen Selektion in Frage kommender Behandlungsmethoden

6. EULAR recommendations for the management of knee OA(ARD; 2000; 59; 936 – 944, ARD 2003; 62: 1145-1155 ) • Individuelle Anpassung an den Patienten (Alter, Comorbidität, Entzündung) • Kombination pharmakologischer und nichtpharmakologischer Maßnahmen • Intraartikuläre Steroide insbesondere bei Ergußbildung • SYSADOA haben mögliche Strukturmodikifkations-Kapazität (mehr Studien) • SYSADOA sind wahrscheinlich effektiv, weiter Untersuchungen nötig • Nichtpharmakologische Maßnahmen: Übungen, Hilfsmittel, Gewichtsreduktion, Schulung • Übungen zur Stärkung des Quadriceps • Paracetamol Analgetikum der ersten Wahl und bevorzugtes Langzeitanalgetikum • NSAR (oral od. topisch), falls Paracetamol versagt • Gelenkersatz bei refraktärem Schmerz mit Funktionseinschränkung und radiologischen Veränderungen

7. EULAR recommendations for the management of knee OA(research agenda)(ARD; 2000; 59; 936 – 944, ARD 2003; 62: 1145-1155 ) • Empfehlungen für einheitliche Parameter bei klinischer Prüfung bei OA • Überprüfung der Effektivität und Kosten chirurgischer Interventionen • Indikation für Gelenkersatz ist zu definieren • Studien zur Evaluierung von heilgymnastischen Übungen • Klinische Relevanz der strukturmodifizierenden Wirkung von SYSADOA ist zu überprüfen • Langzeiteffekte der COX-Inhibierung auf Knorpel und Knochen • Studien sollten QoL, Funktionalität und Schmerz als outcome-measures beinhalten • Klinische Parameter um das Ansprechen auf therapeutische Maßnahmen zu überprüfen sind zu definieren • Kontrollierte Studien zu nichtpharmakologischen Maßnahmen • COX-2 selektive Medikamente gegen niedrig dosierte klassische NSAR und Paracetamol bei Knie-OA und chronischem Schmerz

8. EULAR recommendations for the management of hip OA(ARD; 2005;64: 669 - 681) • Kombination pharmakologischer und nicht-pharmakologischer Maßnahmen • Individuelle Anpassung an den Patienten hinsichtlich: (a)Hüftrisikofaktoren (Adeps, mechanische Faktoren, körperliche Aktivität, Dysplasie) (b) allg. Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Co-Morbiditäten, Medikation) (c) Schmerzintensität, Behinderung, Handicap (d) Lage und Ausmaß des strukturellen Defekts (e) Wünsche und Erwartungen des Patienten • Nicht-pharmakologische Therapie: Schulung, Training, Hilfsmittel und gegebenenfalls Gewichtsreduktion • Paracetamol (up to 4g/day)=1. line Analgetikum für leichten-moderaten Schmerz bzw. auch bevorzugtes Langzeittherapeutikum.

9. NSAID in niedrigst möglicher Dosierung +/statt Paracetamol. Bei erhöhtem GI-Trakt-Risiko NSAIDs+Gastroprotektion oder COX-2-Inhibitoren. Kontraindikationen Opioide±Paracetamol sind eine sinnvolle Alternative. SYSADOA (Glucosaminsulfat,Chondroitinsulfat,Diacerein,Avocado-+ Sojabohnenextrakte,Hyaluronsäure) wirken symptomatisch und sind wenig toxisch. Caveats: effect sizes, Definition geeigneter Patienten, klinisch relevante Strukturmodifizierung + pharmakoökonomische Aspekte Corticoide i.a. (US- oder Röntgen-gezielt) sind eine Option bei Schmerzen ohne Ansprechen auf NSAID oder Analgetika. Osteotomie und gelenkserhaltende chirurg. Techniken sollten bei jungen Erwachsenen mit symptomatischer Hüft-OA eingesetzt werden, speziell bei Dysplasie oder Varus/Valgus-Deformität. Gelenksersatz muss bei Patienten mit rad. gesicherter Hüft-OA bei Therapie-resistenten Schmerzen und Behinderung erwogen werden.

10. Levels of evidence • 1A: Metaanalyse von randomisierten kontrollierten Studien • 1B: Mind. 1 randomisierte kontrollierte Studie • 2A: Mind. 1 kontrollierte Studie ohne Randomisierung • 2B: Mind. 1 experimentelle Untersuchung • 3: deskripitive Untersuchungen (Vergleiche, case-control) • 4: Experts opinion, Klinische Erfahrung Strength of recommendation • A: basiert auf Kat 1 Evidenz • B: Kat. 2 Evidenz oder extrapolierte Kat 1 Evidenz • C: Kat. 3 Evidenz oder extrapolierte Kat. 1 und 2 Evidenz • D: Kat. 4 Evidenz oder extrapolierte Kat. 2 und 3 Evidenz

11. EULAR Task Force ConsensusStrength OfRecommendation • VAS (0 – 100) stimme überhaupt nicht zu stimme vollständig zu A=fully recommended, B=strongly recommended, C=moderately recommended, D=weakly recommended, E=not recommended Roddy E, Zhang W, Doherty M, Arden NK, Barlow J, Birrell F et al. Evidence-based clinical guidelines: a new system to better determine true strength of recommendation. J Eval Clin Pract 2006;12:347-52

12. Proposition (geordnet nach Themenkreis: generell, nicht-pharmakologisch, pharmakologisch, invasiv, chirurgisch) SOR (95% CI) VAS 100 A-B% Kombination pharmakologischer und nicht-pharmakologischer Maßnahmen 95 (92, 98) 100 Abstimmung der Therapie auf: Lokalisation der OA; Risiko Faktoren (age, gender, adverse mechanical factors); Typ der OA (nodal, erosive, traumatic); Entzündung; Schweregrad der strukturellen Veränderungen; Schmerz-Ausmass, Grad der Behinderung und der Reduktion der lebensqualität; Co-Morbidität und Co Medikation (including OA at other sites); Wünsche und Erwartungen der PatienIn. 84 (76, 92) 92 Schulung hinsichtlich Gelenkschutz (Vermeidung negativer mechanischer Faktoren) zusammen mit Übungsprogrammen (Verbesserung der beweglichkeit und der Kraft) sind für alle Pat. mit Hand OA zu empfehlen. 59 (45, 74) 38 Lokale Wärmeapplikationen (eg paraffin wax, hot pack), vor allem vor Übungen, und Ultraschall sind günstige Behandlungsmethoden. Alles zusammen 56 (40, 71) 33 Wärme 77 (69, 85) 77 Ultraschall 25 (15, 36) 0 Weiya Zhang, Michael Doherty, Burkhard F Leeb, et al. EULAR EVIDENCE BASED RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF HAND OSTEOARTHRITIS - REPORT OF A TASK FORCE OF THE EULAR STANDING COMMITTEE FOR INTERNATIONAL CLINICAL STUDIES INCLUDING THERAPEUTICS (ESCISIT); EULAR 2006, Amsterdam

13. Splints für die Rhizarthrose und Orthesen um Lateralabweichung bzw. Flexion zu vermeiden werden empfohlen. 67 (57, 77) 69 Lokaltherapie wird gegenüber systemischer Behandlung der Vorzug gegeben, vor allem bei milden bis moderatem Schmerz und Involvierung weniger Gelenke. Topische NSAR und Capsaicin sind effektiv und sicher bei Hand OA. 75 (68, 83) 86 Paracetamol (up to 4g/day)=1st line Analgetikum für leichten und moderaten Schmerz bzw. auch bevorzugtes Langzeittherapeutikum. 87 (78, 96) 92 Orale NSAR in der niedrigst wirksamen Dosis und für die kürzest nötige Zeit bei Patienten, die nicht auf Paracetamol ansprechen. Bei erhöhtem GI-Trakt-Risiko NSAIDs+Gastroprotektion oder COX-2-I.  Kontraindikationen 81 (74, 88) 100 SYSADOA wie Glucosaminsulfat, Chondroitinsulfat, Diacerein, Avocado-+ Sojabohnenextrakte, Hyaluronsäure) wirken symptomatisch und sind wenig toxisch. Caveats: effect sizes, Definition geeigneter Patienten, klinisch relevante Strukturmodifizierung + pharmakoökonomische Aspekte 63 (48, 76) 69 Corticoide i.a. sind effektiv bei schmerzhaften “Schüben” bes. bei trapeziometacarpaler OA. 60 (47, 74) 46 Chirugische Massnahmen (wie Interpositions- Arthroplastie, Osteotomie oder Arthrodese) sind effektiv bei schwerer Rhizarthrose und sollten be massiven Schmerzen und Versagen auf konservative Massnahmen in Erwägung gezogen werden. 68 (56, 79) 62

14. Proposition Clinical trials on hand OA should separately consider the localization (thumb-base, interphalangeal joints) and the stage or type of OA (non-erosive, erosive, nodal) and examine clinical predictors of response. Thorough evaluation is required of physical treatments, such as ultrasound, laser, TENS, and local application of heat (eg paraffin wax, hot pack). Studies are required to determine the most appropriate form or combination of exercise (eg strengthening, range of movement) for the different subsets of hand OA. Further studies are required to better evaluate the symptom and structure modifying effects of SYSADOA. The benefits of intra-articular injection of either corticosteroid or hyaluronan should be determined both for thumb-base and interphalangeal OA. Existing slow acting anti-rheumatic drugs and biologic agents (especially anti-TNF therapy) should be investigated in erosive interphalangeal OA, to determine possible symptom benefits and structure modifying effects. The efficacy and safety (both short and long-term) of paracetamol, weak opiods, and oral NSAIDs need to be assessed and compared. The potential benefits of surgery compared to conservative management, and the most appropriate surgical procedure for thumb-base OA, remain to be determined. Future research agenda

15. Lebensstilmodifikation Risikofaktorenbekämpfung Hilfsmittelversorgung Physikalische Therapie Analgetika niedrig dosierte NSAR SYSADOA*: CS, HA, GS, DIA Opiate Umstellungsosteotomie Knorpeltransplantation Lavage Gelenksersatz Therapieoptionen in Abhängigkeit vom Stadium der Arthrose BASIS- MASSNAHMEN THERAPIE Corticoide i.a., NSAR in Volldosierung, Opioide OPERATIVE MASSNAHMEN klinisch stumme Arthrose schmerzhafte Arthrose aktivierte Arthrose dekompensierte Arthrose * ......................................................................... CS Chondroitinsulfat HA Hyaluronan GS Glucosaminsulfat DIA Diacerrein

16. Level of evidence based on the literature search and strength of recommendation based on both evidence and expert opinion (Knee OA) Jordan et al. Ann. Rheum. Dis. 2003

17. Level of evidence based on the literature search and strength of recommendation based on both evidence and expert opinion (Knee OA) Jordan et al. Ann. Rheum. Dis. 2003

18. NSAR bei OA • Derzeit ist der Einsatz von NSAR zur Behandlung von Schmerzen bei OA empfohlen • Die Hälfte aller Patienten mit symptomatischer OA verwendet orale NSAR In der Kurzzeit-Therapie Placebo überlegen, Effektgröße ? Langzeitsicherheit in der speziellen Patientenpopulation ??(GIT, renal, cardiovascular)

19. Akt Rheumatol 2007; 32: 255-261 • 1. NSAR sind ein unverzichtbarer Bestandteil in der Therapie schmerzhafter Erkrankungen des Bewegungs- und Stützapparates und sind im Kontext des Stufenschemas der WHO (Stufen 1 u. 2) zur Schmerzbekämpfung u. Entzündungshemmung anzuwenden. • 2. Unerwünschte Nebenwirkungen werden bei etwa 5% der Patienten unter NSAR beobachtet und betreffen vorwiegend Störungen im oberen und unteren Gastrointestinaltrakt, Störungen der Nierenfunktion mit Wasserretention, Ödemneidung und Blutdruckanstieg, Störungen der Leberfunktion und der Hämopoese, sowie allergische Reaktionen. • Bei unzureichender Wirksamkeit bzw. Unverträglichkeit eines NSAR ist der Wechsel auf ein Präparat aus einer chemisch anderen NSAR-Gruppe indiziert, die gleichzeitige Gabe zweier unterschiedlicher NSAR ist zu unterlassen.  • Mögliche Interaktionen von NSAR mit anderen Medikamenten, z.B. mit Antikoagulantien, Lithium, orale Antidiabetika, Digoxin, Aminoglykosiden, Antihypertensiva, Diuretika, sind bei der Verordnung und im Therapieverlauf zu beachten. • 5. COX-2 selektive Substanzen werden seit wenigen Jahren als Coxibe bezeichnet und zeigen im Vergleich zu nicht-selektiven klassischen NSAR signifikant weniger Nebenwirkungen am oberen und unteren Gastro-Intestinal-Trakt. • Risikofaktoren für schwerwiegende GI Toxizität sind höheres Lebensalter, höhere NSAR-Dosen, Anamnese von Magenblutungen/Ulzerationen, gleichzeitige Einnahme von Corticosteroiden oder Acetylsalicylsäure, Antikoagulation, und kardiovaskuläre Erkrankungen. Nikotin- und Alkoholabusus sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Bei Vorliegen dieser Risikofaktoren sollte eine Primärprophylaxe mit Misoprostol (400 ug/die) oder einem PPI in prophylaktischer Dosierung oder Famotidin (2x40 mg/die) erfolgen. Nur für Misoprostol sind protektive Effekte distal des Duodenums beschrieben.

20. Akt Rheumatol 2007; 32: 255-261 • Bei erhöhtem renalen Risiko (Niereninsuffizienz, hohes Alter, Salz- oder Volumenmangel, Leberzirrhose, Herzinsuffizienz) sollten NSAR nur bei absoluter Notwendigkeit, zeitlich begrenzt, in niedrigst notwendiger Dosis verwendet werden; dabei sind prinzipiell NSAR mit einer HWZ unter 4 h zu verwenden. • Coxibe sollten bei KHK, Z.n. Myocardinfarkt oder cerebrovaskulären Durchblutungsstörungen wegen des möglicherweise erhöhten Risikos für ischämische Ereignisse nicht eingesetzt werden.  • Eine vorbestehende niedrig dosierte Acetylsalicylsäure-Therapie (oder andere thrombozytenaggregationshemmende Therapie), aus kardiovaskulärer Indikation, soll unter NSAR weitergeführt werden. • Vor Therapiebeginn haben Kontraindikationen (Überempfindlichkeit / Allergie gegenüber Produkt, aktive peptische Ulzeration oder gastrointestinale Blutung, mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung, fortgeschrittene Nierenerkrankung (Clearance < 30 ml/min), letztes Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit, anamnestisch asthmati­sche Anfälle, Urticaria, Rhinitis, welche möglicherweise durch Salicylate / NSAR ausgelöst wurden, entzündliche Darmerkrankung, schwere dekompensierte Herzinsuffizienz ausgschlossen zu werden.

21. Opioide in der Behandlung der OA Pros: • NSAR nicht ausreichend analgetisch wirksam • NSAR - Nebenwirkungen • NSAR- Kontraindikationen • Opioide können die NSAR Dosis verringern • Keine Endorgan-Toxiziät Cons: • Toleranzentwicklung • Nebenwirkungen • Abhängigkeit • Fehlender Effekt

22. Cochrane review of efficacy of HA 76 trials, follow up to 18 months after last inj. 40 trials HA vs arthrocentesis, 10 trials HA vs CS, 6 trials HA vs NSAIDs, 15 trials diff. HA, 3 trials HA vs exercise, 3 trials HA vs arthroscopy. Conclusion: 5-13 week post injec. period improvement of pain from baseline 28-54 % and function 9-32 % compared to placebo differences between HA Bellamy N et al. Cochr. Database Syst. Rev. 2005

23. Meta-analysis of glucosamine in OAGlucosamine vs placebo: Pain Towheed et al, Cochrane Database 2005; issue 2

24. CHONDROITIN SULFATE Leeb BF et al. J Rheumatol 2000; 27: 205 - 211

25. Reichenbach S et al.: Ann Int Med 2007 Apr. 17 20 Studien (3.846 Patienten) eingeschlossen Analyse von 3 Studien (40% der Patienten + ITT Analyse): ES: -0,03 (-0,13 – 0,07) -- ^ 0,6 mm auf 10 cm VAS Konklusion: Große fundierte Untersuchungen weisen darauf hin, dass der Effekt von CS schmal bis nicht existent ist. Keine Unterstützung für die Anwendung von CS in der Praxis

26. NIH Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial (GAIT) NEJM; 354 (8) :795-808; 2006

27. Rates of a Primary Response in the Five Groups at 4 and 24 Weeks. • Our finding that the combination of glucosamineand chondroitin sulfate may have some efficacy in patients • with moderate-to-severe symptoms is interesting but must be confirmedby another trial. • In making therapeutic decisions, physiciansand patients alike should be aware of our data suggesting that • celecoxib has a much faster time to response than glucosamine,chondroitin sulfate, or the two in combination. NEJM; 354 (8) :795-808; 2006

30. 7 RCTs were selected (Jadad score) • Lequesne et al (3) • Nguyen et al (5) • Dougados et al (5) • Pham et al (5) • Chantre et al (5) • Pelletier et al (5) • Tang et al (3) Total = 2.069 patients

31. Results were very similar to the Rintelen study • Pain (VAS) showed a statistically significant difference in favour of diacerein when compared to placebo • Pain reduction was equivalent to that of NSAIDs

32. Pavelka et al. • The efficacy and safety of diacerein in the treatment of painful osteoarthritis of the knee: a randomized, multicenter, double-blind, placebo-controlled study with primary end points at two months after the end of a three-month treatment period. • Arthritis Rheum. 2007 Dec;56(12):4055-64 This first study with a SYSADOA, where the primary outcome endpoints were at 2 months after cessation of a 3-month treatment period, proved the carry over effect.

33. y clinical efficacy + x + - - structural efficacy What to treat in OA? x – structure y – clinical efficacy (pain, stiffness)

34. Symptom-modifying drugs currently in clinical trials for osteoarthritis Drug Class Phase Company Licofelone COX/LOX inhibitor III Merckle PAC-10549 COX2 inhibitor I Pacific Cimicoxib COX2 inhibitor I Uriach GW-406381 COX2 inhibitor II GlaxoSmithKine LAS-34475 COX2 inhibitor II Almirall CS-502 COX2 inhibitor II Sankyo Medinox NSAID I Medinox NO-naproxen NO analgesic II NicOX NCX-701 NO analgesic II NicOX ALGRX-4975 NO analgesic I AlgoRx ADL-100116 Peripheral x-opioid agonist I Adolor AD827 Cytokine synthesis inhibitor I Arakis HOE140 Bradykinin B2receptor antagonist II Sanofi-Aventis DA-5018 Capsaicin analogue I Dong-A CG5503 Opioid II Grünenthal

35. Disease-modifying drugs currently in clinical trials for osteoarthritis Drug Class Phase Company Glucosamine Non-pharamceutical III NIH VX-765 ICE inhibitor I Vertex Pralnacasan ICE inhibitor II Vertex/Sanofi-Aventis SB-462795 Cathepsin K inhibitor I GlaxoSmithKine Doxycycline Antibiotic III FDA/NIH CPA-926 Inhibits MMP II Kureha expression ONO-4817 MMP inhibitor I Pfizer S-3536 MMP inhibitor I Shionogi PG-530742 MMP inhibitor II Procter & Gamble CP-544439 MMP inhibitor I Pfizer Strontium Ranelate bone agent III Servier Licofenolon Cox and Lox inhibitor Merckle

36. Incidence of severe mean joint space narrowing(JSN>0.5 mm) after 3 years p=0.05/ NNT = 11 Pavelka K et al, Arch Intern Med. 2002; 162: 2113-23

37. Treatment with glucosamine sulfate for >12 months in the previous 3-year trial decreased the risk of knee joint replacement by 73% during the further median 5-year follow-up Bruyere O, Pavelka et al. Osteoarthritis Cartilage. 2008 Feb;16(2):254-60. Epub 2007 Jul 27

38. Placebo Diacerein Number 136/225 112/221 (%) 60,4 % 50,7 % The ITT Analysis - ECHODIAH Percentage of Patients with a Reduction of at Least 0.5 mm in JSW : (Primary Analysis) Percentage of ITT Patients with Radiological Worsening in the 2 Groups Diacerein had a cartilage sparing effect of 32% Kaplan-Meier Survival Curves of ITT Patients Without Radiological Worsening in the 2 Groups ; Log-Rank Test : p = 0.036 Dougados et al. Arthritis Rheum. 2001;44:2539-47

39. Chondroitin sulphate reduced knee OA progression (STOPP study) • RCT, 2 years, 800 mg of CS or placebo, • Lyon Schuss view; ITT analysis • JSN: Placebo: 0,24  0,3 mm CS: 0,10  0,03; (p < 0,01) Kahan A. et al. Osteoporosis Intern. 2007; 18 (Suppl 1): S14

40. Effects of doxycyclin on progression of OA Brandt K. et al. Arthritis Rheum. 2005;52:2015-2025

41. Licofelon reduces progression of knee OA • RCT, 2 years, Lyon Schuss view, MRI cartilagevolume • 301 patients, • 200 mg licofelon bid ornaproxen 500 mg bid Months Licofelon Naproxen p-value 6 1,93 % 3,17 % ns 12 1,96 % 2,51 % 0,0002 24 2,29 % 2,54 % < 0,0001 Pelletier JP. Et al. Osteoporosis Intern. 2007; 18 (Suppl.1) S 18

42. Zusammenfassung • Wichtigkeit einer effektiven Therapie der OA Die Herausforderung für die Rheumatologie • Unterschied der symptomatischen und krankheitsmodifizierenden Therapie • Existierende Möglichkeiten einer Therapie • Zukunftsaspekte einer Krankheitsmodifizierung