Sepsis/MAS/SHLH ayrıcı tanısı …. Bitmeyen hikaye

1. İkincil hemofagositik lenfohistiositoz / sepsis / çoklu organ yetersizligi / makrofaj aktivasyon sendromuna bağlı hiperferritinemisi olan kritik hasta çocuklarda tedavi nedir?D Demirkol, D Yildizdas, B Bayrakci, B Karapinar, T Kendirli, TF Koroglu, O Dursun, N Erkek, H Gedik, A Citak, J Carcillo

3. Sepsis/MAS/SHLH ayrıcı tanısı ….Bitmeyen hikaye • Belirlenmiş kriterlere rağmen sepsis / MAS ve SHLH ayırıcı tanısını yapmak zordur • HLH tanı kriterlerinin birçoğunu sepsis veya sistemik inflamatuvar yanıt sendromu olan hastalarda da görmek olasıdır • Birçok HLH hastasında çoklu organ yetersizliği gelişir ki benzer durum sepsis ve SIRS için de söz konusudur

4. Hemafagositoz ve Sepsis • 12 hasta, toksikşok tanılı. Patolojik bulgularında RES’de hemofagositoz (Larkin et al Ann Int Med 1982) • Hemofagositiksistem hisitositozu, CGD, and salmonella septisemisi olan hasta. Yazarlar bakteriyel infeksiyon ve immun yetersizliğin malign hematolojik hastalıklarla karıştığını vurgulamışladır (Benz- Lemoine et al Arch Fr Pediatr 1983) • Histiositik Meduller Retikulositozis, orijinalde neoplastik hastalık olarak tanımlanmasına karşın aslında bakteriyel infeksiyon sonucu gelişen reaktif hemofagositik sendromdur (Risdall J et al Cancer 1984) • Weber-Christian sendromu (tekrarlayan nodular pannikülit) hemofagositozla giden histiositik proliferatif yanıttır (Aronson et al J Am Acad Dermatol 1985) • Üç tüberküloz vakasında hemofagositozun görüldüğü benign histiositik prolifersayon gösterilmiştir (Campo et al Cancer 1986) • Benign hematolojik proliferasyonların patolojik incelemesi.230 ardışık erişkin otopsisinde 102 hemofagositoz gösterilmiştir. Yakın zamanlı RBC transfüzyonu ve sepsis ile ilişkilendirilmiştir. HLH’nin ikincil olabileceği ve her zaman malign değerlendirilmemesi gerektiği yorumu yapılmıştır (Suster et al Hum Pathol 1988) • Sistemik E.Coli ve Candida infeksiyonu olan iki çocuk hastada KIA’da DIK ve HLH gösterilmiştir (Hara T et al Acta Paediatrica Jpn 1989) • Fatal EBV infeksiyonu olan 3 hisitositik medüller retikülositozis saptanmıştır. Atipik histiositler poliklonal B immunoblastlarından transforme olmuşladır. (Su IJ et al Human Pathol 1990) • Brucella septisemi tanılı hastada histiositik hemofagositoz infeksiyonun tedavisi ile düzelmiştir (Di Mario A et al Ann Hematol 1995)

5. Hemafagositoz ve Sepsis • ALL tanılı iki çocuk hasta, selülit ve sepsis ikincil hemofagositik sendrom gelişmiş (Hsiao CC et al Zhogua Min 1996) • Thrombositopeni, M-CSF and sepsisde hemofagositoz. 50 ardışık hasta; hemofagositoz (64%) ilişkili ÇOY (OR = 31) ve infeksiyon (OR = 6.8) arasında bağlantı gösterilmiş. M-CSF hemofagositozu artırmakta (Francois B et al Am J Med 1997) • 3 aşında H. Flu, ÇOY ve hemofagositoz antibiyotik , tekrarlanan kan değişimi, deksametazon ve IVIG ile düzelmiş (Nishimura et al Am J Nephrol 2000) • Preterm bebekte Pseudomonas inf ve hemofagositik sendrom antibiyotik tedavisi ile kısmi düzelme (Aliefendioglu et al Turk J Pediatr 2000) • Down sendormu tanılı çocuk hasta, şüpheli lösemi, KIB ise hemafagositoz, granülomlar ve Salmonella. Antibiyotik tedavisi ile düzelme (Sakhalkar VS et al J Pediatr Hematol Onc 2001) • Renal trans hastası HHV-8 inf sonrası hemofagositoz, immunsupresyonu azaltılması ve foscarnet tedavisi ile düzelme (Luppi M et al Transplantation 2002) • Metastatik prostat kanseri tanılı hastada E. Coli sepsisi ve HLH. Antibiyotik tedavisi ile düzelme (El Khoury et al Rev Med Interne 2003) • KIT hatasında Plasmodium falciparum infeksiyonuna ikincil hemofagosititk sendrom kinidin ile düzelme (Abdelkefi A et al Hematol J 2004)

6. Hemofagositoza bağlı lenfohistiositik aktivasyon HLH’de ve sepsisde aynı mekanizmayı paylaşmakta

7. Periferikhemofagositoz, ciddi SIRS ve/veya hemofagositik sendromun erken bulgusu olabilir

8. HPS ve Sepsis • HLH tanısı alan 122 çocuğun %41’de birincil infeksiyon var • Hemofagositozolan hastalarda yapılan 107 otopsinin %64.5’de infeksiyon var

11. Bu örtüşme tedavi ve prognozla doğrudan ilişkili Uluslararası Histiosit derneğine göre familyal veya ikincil HLH 8 hafta kemoimmun terapi ile tedavi edilmelidir.

15. Kemoterapi ile tedavi edilen çocuklarda mortalite %40

16. Kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda mortalite24% • IVIG ve steroid ile tedavi edilen hastalarda mortalite1%

17. Virüs ilişkili hemofagositik sendrom tanılı erişkin altı hastadan beşi çoklu organ yetersizliği nedeniyle kaybedilmiş. Virüs ilişkili hemofagositozdamortalite %89.

18. Bu örtüşme tedavi ve prognozla doğrudan ilişkili Tanısı örtüşen SHLH/MAS vakalarında sitotoksik HLH protokolünü kullanmak gerekli olmayabilir veya ciddi sepsis, ÇOY, veya SHLH’de zararlı olabilir.

19. FHL-absent NK/CTL function- no cellmediatedimmunityoractivatedimmunecelldeath MAS-Decreased T regcellsand NK functionsoundampedinflammation but no immunesupression SEPSIS/SHLH-Prominent TH2 phenotypewithreduced NK activityandmacrophage TNF responseimmunesupression

20. Indeks Vaka • Beş yaş altı aylık erkek, ALL+varisellainfeksiyonu • ÇYBÜ’ne organ yetersizliği ve mukozal kanama nedeniyle yatırıldı • PRISM-III skoru 18 ve dört organ tutulumu vardı • Hepatomegali 8 cm, günde 8 keze varan melena ve hematoşezi olmaktaydı • Masif eritrosit transfüzyonu gerekti- ilk gün 11 ünite

21. Indeks Vaka • Hb 4.8 g/L, platelet 19000/mm3, lökosit 13500/mm3 • PT 35 sn, aPTT 47 sn, fibrinojen 93 mg/dL • AST 6534 IU/L, ALT 2362 IU/L, LDH 11270 IU/L • Trigliserid 474 mg/dL, Ferritin > 40.000 cg/mL • KIA hemofagositik hücreler • ÇOY düzelene kadar 11 kez TPE yapıldı • Üçüncü değişim sonrası kanama durdu • Hasta yaşadı

23. Hipotez Hiperferritinemi ilişkili sepsis/ÇOY/SHLH/MAS primer HLH için önerilen kemoterapi protokolüne göre daha az immunsupresif tedaviler ile düzelebilir.

24. Metot • Gözlemsel kohort çalışma • 8 merkez • Tüm merkezlerin çocuk yoğun bakım uzmanlarının önerisi ile standart bir form geliştirildi ve her hasta için dolduruldu • Çalışma İTF Etik Komisyonu tarafından Ref. No. 2011/205-469 onaylandı

25. Metot MAS/HLH sekiz kriterlerden 5 tanesi olan hastalar (primer HLH olmamalı, aile öyküsü ve etkilenen çocuk olmamalı) Hiperferritinemi ve ÇOY tanılı 34 hasta çalışmaya alındı. Sekiz hasta primer HLH tanısı aldığı ve3 hasta kriterleri karşılamadığı için çalışma dışı bırakıldı.

27. Hastaların Özellikleri

29. Tanı ve Predispozan Faktörler • %65 (n=15) hasta SHLH tanısı aldı • Predispozan faktörler hastaların %93’de (n=14)viral ve viral olmayan infeksiyonlardı • %35 hasta (n=8) MAS olarak tanımlandı • Predispozan faktörler üç hastada ilaçlar ve bir hastada infeksiyondu

30. Tedavi Proteokolleri ve Survi • Protokol 1: TPE+ iv metil prednizolon (n=8) • Protokol 2: TPE+ IVIg (n=9) • Protokol 3: iv dexamethasone + iv cyclosporine ve/veya etoposide + IVIgtedavi yanıtsızlığı TPE (n=4) • Protocol 4: iv dexamethasone + IVIgtedavi yanıtsızlığı TPE (n=2)

31. Tedavi Protokolü ve Survi • Tüm merkezlerde TPE hastanın hiperferritinemi ve en az iki organ yetersizliği varsa başlandı ve organ yetersizliği düzelene, ferritin düzeyi azalana ve trombosit sayısı > 100.000/ mm3 olana kadar devam edildi. • TPE medyan 5 (1-18) kez yapıldı, medyan dozu 1.5 TPV’nun 1.5 katı ve 78 mL/kg (60-80).

33. Tedavi Protokolleri ve Survi Toplam mortalite%13 (n=3). Mortalite kemoterapiye dayanan protokollerle ve deksametazonla tedavi edilen hastalarda 50% (2/4) ve50% (1/2) –sırasıyla protokol 3 and 4- TPE andIVIgor metil prednisolon ile tedavi edilen grupta mortalite yok

35. Yaşayanlar vs Ölenler

37. Yaşayanlar vs Ölenler Çoklu regresyon analizinde, survi bağımlı değişken ve cins, ferritin düzeyi ve tedavi protokolleri bağımsız değişken kabul edildi. Regresyon analizi survinin en iyi tedavi protokolü ile açıklanabildiğini gösterdi (R=0.65, β=0.65, p=0.001, 95% CI 0.24-0.76)

38. Sonuçlar • SHLH/MAS/ÇOY tanı kriterleri benzerlik göstermektedir • SHLF/MAS vakalarında kemoterapi yerine TPE kullanılması mortalitede belirgin azalma sağlayabilir