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重庆医科大学 儿科学院 王墨 赵晓东

免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency. 重庆医科大学 儿科学院 王墨 赵晓东. 内 容. 免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 免疫缺陷病 (PID). 免疫基础理论. 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应. 免疫基础理论. 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应. 免疫基础理论. 免疫的本质： 识别自身，排除异己. 抗 感 染. 清除衰老、死亡和损伤细胞 维持自身稳定. 识别、清除突变细胞 免疫监视功能. 免疫基础理论. 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应. 免疫基础理论.

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Presentation Transcript

  1. 免 疫 缺 陷 病Immunodeficiency 重庆医科大学 儿科学院 王墨 赵晓东

  2. 内 容 免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 免疫缺陷病(PID)

  3. 免疫基础理论 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应

  4. 免疫基础理论 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应

  5. 免疫基础理论 免疫的本质：识别自身，排除异己 抗 感 染 清除衰老、死亡和损伤细胞 维持自身稳定 识别、清除突变细胞 免疫监视功能

  6. 免疫基础理论 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应

  7. 免疫基础理论 免疫系统的组成 免疫器官和组织 免疫细胞 免疫活性分子

  8. 免疫基础理论 免疫器官和组织 中枢免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴细胞分化成熟的场所 外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞定居、免疫 应答的场所

  9. TH1 CD4+ TH2 CD8+ CTL CD19+ CD20 + IgM B IgM Plasma IgG B Plasma IgG IgA B Plasma IgA IgE B IgE Plasma 免疫细胞及发育 THYRUM Epi. CD3+ IFN-γ、IL-2 PT T BM IL-4 、5 SC SL ProB PreB CFU RBC MØ Plet PMN

  10. 免疫基础理论 免疫活性分子 细胞因子（由免疫细胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫细胞表面） -- 粘附分子 -- 各种受体 -- 其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）

  11. 免疫基础理论 免疫的本质 免疫系统的组成 免疫反应

  12. 免疫基础理论 免疫反应 : 免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生效应的过程 免疫反应类型 特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行 T细胞：细胞免疫 B细胞：体液免疫 非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）

  13. 免疫基础理论 免疫反应过程： 抗原 第一阶段 抗原提呈 (APC→TH) 第二阶段 淋巴细胞增殖 (T、B) CTL、NK、ADCC、补体、PMN 第三阶段 免疫效应 • 第四阶段 淋巴细胞凋亡

  14. CD4 巨噬细胞 T 细胞 MHCII Ag TCR CD3 抗原提呈

  15. IgM T B CD40L TCR CD28 CD40 MHC IgG Ag IgA B7 Receptors IgE I L-4 I L-5 I L-6 T、B细胞的相互作用

  16. Ag 内皮细胞 成骨细胞 破骨细胞 成纤维细胞 肥大细胞 嗜酸细胞 免疫反应 IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17 Ag B MØ IL-1，IL-6，TNF ADCC IL-10 IL-4 Tr1 IL-12, IL-18 Ab IL-1 IL-1 TH0 免疫复合物 TH3 TH1 TH2 IL-2 CTL 活化补体 IFN NK PMN 炎症反应 炎症因子

  17. 宿主免疫反应 抗原提呈 淋巴细胞增殖 清除抗原 淋巴细胞凋亡 恢复正常 Pathogen Pathogen T T T Mφ Mφ T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T 淋巴细胞凋亡

  18. 免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的： －保证适当的免疫反应，以清除抗原， －阻止过分的炎症反应

  19. 小儿免疫系统发育及特点 T淋巴细胞及细胞因子 B淋巴细胞及免疫球蛋白 单核/巨噬细胞, 树突状细胞(APC) 中性粒细胞 补体

  20. 小儿免疫系统发育及特点 T淋巴细胞及细胞因子 胸腺：是T细胞分化成熟的场所 胚胎第6周时，由第3、4 咽囊上皮细胞发育而来 出生时与体重之比最大，青春期后开始萎缩 T细胞 出生时数量已达成人水平，也已具有免疫应答能力 CD40L ↓, CD28表达 ↓,辅助B细胞合成和转化Ig的能力受限 CD45RO+T细胞↓, CD45RA+T细胞↑(97%) IL-4 ↓, IFN-γ ↓ Th2细胞功能较Th1细胞占优势 T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺激,记忆T细胞数量少有关,随着抗原的反复刺激,T细胞的功能逐渐增强

  21. 小儿免疫系统发育及特点 B淋巴细胞及免疫球蛋白 骨髓 B细胞成熟的场所 B细胞 足月新生儿B细胞数量略高于成人 Th细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的 B细胞5岁时达成人水平 免疫球蛋白（Ig） 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类

  22. 小儿免疫系统发育及特点 IgG 唯一能通过胎盘的Ig 胎儿自身产生IgG的能力差 脐血IgG大于或等于母体水平；早产儿较低 来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身合成的逐渐增多 出生后3~4个月最低，8-10岁接近成人水平 来自母体的IgG在生后数月内防止感染起着重要作用 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染

  23. g / L 14 12 10 8 6 4 2 Total IgG Baby IgG Maternal IgG 0.6 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms 生后9月内血清IgG动态变化

  24. 小儿免疫系统发育及特点 IgM 不能通过胎盘 个体发育最早的免疫球蛋白 胚胎第12周即能合成，新生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后3~4月为成人的50%，1岁时为75%，于6~8岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染

  25. 小儿免疫系统发育及特点 IgA 不能通过胎盘 个体发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,新生儿期不能测出 • IgD、IgE • 不通过胎盘,含量极低，IgE与Ⅰ型变态反应有关

  26. g / L 14 12 10 8 6 4 2 IgG IgA IgM 1.8- 0.6 4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs 免疫球蛋白的个体发育

  27. 小儿免疫系统发育及特点 单核/巨噬细胞 , 树突状细胞 (APC) 由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生 儿APC细胞的抗原提呈功能较差 • 中性粒细胞 • 数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细 • 胞减少 • 辅助因子缺乏,趋化、粘附吞噬、杀菌细胞功能 • 暂时性低下，易发生化脓性感染

  28. 小儿免疫系统发育及特点 补体系统 不能通过胎盘，胎儿期已合成 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人

  29. 小儿免疫系统发育及特点 小结出生时免疫细胞及其生物学功能 已发育成熟，新生儿时期暂时性 免疫功能低下主要是由于在宫内 未接触抗原之故。

  30. 免疫缺陷病 定义: 由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID)环境因素相关: 继发性免疫缺陷病（Secondary immunodeficiency ，SID)或 免疫功能低下（immunocompromise ） 获得性免疫缺陷综合征（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)

  31. 原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 几种常见的PID PID的实验室筛查*和诊断 PID的治疗及预防

  32. 原发性免疫缺陷病—概述 定义 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫 细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。 发病率 已发现有120种 总发病率不清，估计为1:10000 我国累计病例估计3~6万例

  33. 原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* 几种常见的PID PID的实验室筛查*和诊断 PID的治疗及预防

  34. 原发性免疫缺陷病-病因 病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失 宫内因素：感染 风疹病毒 CMV

  35. 原发性免疫缺陷病-分类 命名原则 以往以发现疾病的人名或地名来命名 现在以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名Bruton 病 →X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型 无丙种球蛋白血症 →严重联合免疫缺陷病 （ Severe combined ID，SCID ) WAS →湿疹血小板减少伴免疫缺陷

  36. 1999年国际免疫协会分类 1．特异性免疫缺陷病 　　　　　联合免疫缺陷病 　　　　　以抗体缺陷为主的免疫缺陷 　　　　　Ｔ细胞缺陷为主的免疫缺陷病 　　　　　伴有其他特征的免疫缺陷病 ２．免疫缺陷病合并其它先天性疾病 ３．补体缺陷 ４．吞噬功能缺陷

  37. 原发性免疫缺陷病的构成比: 补体缺陷 2% 吞噬细胞缺陷 18% T细胞缺陷 10% 50% 抗体缺陷 20% T细胞/B细胞联合缺陷

  38. 原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 几种常见的PID PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断 PID的治疗及预防

  39. 几种常见的免疫缺陷病 1.以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病） 2.联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID） 3.伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD)

  40. 几种常见的免疫缺陷病—抗体缺陷病 1.X连锁无丙种球蛋白血症 （XLA，Bruton 病） 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的PID，XL Xq21.3-～22, Btk基因突变 Btk：Bruton酪氨酸激酶 前B细胞不能发育为成熟B细胞

  41. TH1 THYRUM Epi. CD3+ CD4+ PT T BM TH2 CD8+ SC SL IgM IgG ProB PreB B IgM Plasma B CFU Plasma IgG IgA B Plasma IgA RBC MØ Plet PMN

  42. —抗体缺陷病 1.X连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病） 仅见于男孩，生后4~12个月开始出现感染症状 反复、严重的细菌感染，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及 外周血缺乏B细胞和Ig 成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低， 同族血凝素缺如 缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体

  43. —抗体缺陷病 2.选择性IgA缺乏症：最常见的PID 发病率 白种人：1/223~1/1000 日本：1/18500 我国：1984~1990年SIgAD患病率0.24‰ 常显/常隐遗传,男女都可发生 B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA分泌型IgA 可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、IVIG出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好

  44. —联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID） AR/X连锁遗传 发病早，病情重，常于1~2岁内死亡 临床表现 频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染 易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染 可发生致死性疫苗病 处于GVH高危状态 全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小 实验室检查 外周血T、B细胞数量均显著降低 血清Ig水平低或缺如 几乎全无细胞免疫功能

  45. —伴其他典型表现的免疫缺陷病 1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS） X-连锁隐性遗传（Xp11.22) WASP基因突变 发病率：1/10万~1/20万 临床表现 出血倾向 湿疹 感染 其他 实验室检查 B细胞数量增多，T细胞数量明显减少 IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低 缺乏皮肤迟发性超敏反应 血小板减少,体积小

  46. —伴其他典型表现的免疫缺陷病 2.胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 多为散发，也可呈AD遗传 咽腭弓复合畸形 胸腺发育不全 低毒力、机会性病原体感染 易发生GVH 低钙血症：不易纠正的低钙抽搐 先天性心脏病 面部畸形 T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常 胸片胸腺影消失

  47. 胸腺发育不全—特殊面容 面部较长 球形鼻尖 颧骨扁平 腭裂 耳廓发育不全

  48. —吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD) AR/XL，发病率1/25万 吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率﹤1%

  49. —补体缺陷 补体缺陷： 大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病 C3缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎

  50. 原发性免疫缺陷病 原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 几种常见的PID PID的实验室筛查*和诊断 PID的治疗及预防

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