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Les aminosides en 2003

Les aminosides en 2003. Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ?. 6 objectifs principaux: un diagnostic précis et précoce une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté, réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée.

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Les aminosides en 2003

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  1. Les aminosides en 2003

  2. Quels sont les objectifs du bon usage des antibiotiques ? • 6 objectifs principaux: • un diagnostic précis et précoce • une bonne indication thérapeutique, un traitement adapté, réévalué cliniquement et microbiologiquement, de durée appropriée. • le meilleur rapport bénéfice/risque individuel et collectif par le choix du traitement (effets indésirables les plus faibles à efficacité égale; impact écologique le plus faible). • une décision médicale fondée sur les meilleures preuves scientifiques disponibles. • la prise en compte des préférences du patient • La maîtrise de l’émergence des bactéries multirésistantes

  3. Qu’est-ce que “le mauvais usage” ? • Traitement inutile • Absence de prélèvement avant traitement • Non prise en compte de l'écologie locale • Choix de molécule inapproprié (spectre insuffisant ou trop large) • Traitement mal conduit • doses insuffisantes / trop élevées • intervalles trop courts / trop longs • voie d’administration inadaptée • Risques toxiques non pris en compte • Pas d'adaptation aux résultats bactériologiques • Durée de traitement incorrecte PK/PD

  4. pharmacocinétique absorption distribution élimination pharmacodynamique relation entre concentration et effet anti-bactérien antibiotique bactérie hôte Pharmacologie d’un antibiotique RELATION PK/PD cinétique des concentrations modalités d’administration

  5. P. microbiologiques CMI CMB EPA résistance adaptative P. pharmacodynamiques Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C > CMI [T (%24h) > CMI] Paramètres microbiologiques et pharmacodynamiques

  6. Paramètres pharmacodynamiques concentrations Cmax/CMI ASC 24h/CMI temps de contact à C>CMI [T (%24h) >CMI] C max ASC CMI Cmin temps T > CMI ( %24h)

  7. Deux grandes familles d’antibiotiques • Cmax/CMI • ASC 24h/CMI • Cmax • A. concentration- dépendants • aminosides • fluoroquinolones • métronidazole • A. temps-dépendants • bêtalactamines • glycopeptides • clindamycine • macrolides T (% 24h) > CMI

  8. Aminosides Paramètres pharmacodynamiques concentrations Cmax/CMI accessoirement ASC 24h/CMI En pratique: Cmax (première +++) C max ASC CMI temps 24 h

  9. DOSE UNIQUE JOURNALIERE DES AMINOSIDES • Rendue possible par • les propriétés pharmacodynamiques des AG: • vitesse de bactéricidie fortement concentration - dépendante • EPA majeur, prolongé, concentration - dépendant • résistance adaptative • les données toxicologiques • Bénéfice en terme d’efficacité et de tolérance difficile à démontrer par les essais cliniques

  10. EFFICACITE CLINIQUE ET BACTERIOLOGIQUE DE LA DUJ 300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg p < 0.005 33/57 57.8% 52/64 81.2% 96/145 66% 129/155 83% p < 0.001 % Marick et al, JAC, 1991,28,753-64

  11. ECHECS CLINIQUES DE LA DUJ 300 patients de réanimation; amikacine 15 ou 20 mg/kg/j après dose de charge de 20 ou 25 mg/kg p < 0.05 11/14 7/17 p < 0.01 8/20 1/21 7/36 3/31 % Marick et al, JAC, 1991,28,753-64

  12. DOSE UNIQUE JOURNALIEREEFFICACITE - TOLERANCE • 9 meta-analyses publiées entre 1995 et 1997 • Galloe AM Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995;48,39-43 • Blaser J Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1995;14,1029-38 • Hatala R Ann. Intern. Med. 1996;124,717-25 • Barza M BMJ. 1996;312,338-45 • Ferriols-Lisart R Am. J. Health Syst. Pharm. 1996;53,1141-50 • Munckhof WJ J. Antimicrobial Chemother. 1996;37,645-63 • Bailey TC Clinical Infect. Dis.1997;24,786-95 • Ali MZ Clinical Infect. Dis. 1997;24,796-809 • Hatala R Clinical Infect. Dis. 1997;24,810-5. • 4O études et moins de 3500 patients • Nétilmicine, amikacine, gentamicine

  13. DOSE UNIQUE JOURNALIERE9 META-ANALYSES • Mêmes publications sources (1966-1996) • Hétérogénéité des méthodologies utilisées • Mode de recherche • Critères d’inclusion et d’exclusion • Nombre d’infections urinaires tolérées • Présence ou non de patients immunodéprimés • Nombre d’études et de patients finalement retenus • Critères de toxicité retenus • AG majoritairement analysés • Outils statistiques d’évaluation utilisés • Conclusions parfois contradictoires

  14. DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEBlaser et al, EJCMID, 1995, 14, 1029-38METHODOLOGIE • Compilation • Medline et autres sources • mots-clés • once versus multiple daily dosing regimens • netilmicin, amikacin, gentamicin, or tobramycin • clinical trials, prospective, randomized • same total daily dose / kg body weight at the start of therapy • 36 études (1988-1995), 12 études rejetées • 24 études retenues

  15. EFFICACITE CLINIQUE 20 études, 11 N, 6 A, 3 G, 2260 patients n= 929 p < 0.001 n= 1041 n= 1097 n= 1163 Blaser et al, EJCMID, 1995

  16. EFFICACITE BACTERIOLOGIQUE 20 études, 12 N, 4 A, 4 G, 1486 patients n= 557 p < 0.01 n= 636 n= 668 n= 718 Blaser et al, EJCMID, 1995

  17. NEPHROTOXICITE 23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation n= 86 NS n= 73 n= 1564 n= 1617 Blaser et al, EJCMID, 1995

  18. TOXICITE COCHLEAIRE 17 études, 9 N, 4 A, 4 G, 1310 patients définition: > 15-20 dB; 1 ou 2 fréquences (0.25 à 20 kHz) n= 34 NS n= 28 n= 636 n= 674 Blaser et al, EJCMID, 1995

  19. DUJ: EFFICACITE ET TOLERANCEMunckhof et al, JAC, 1996, 37, 645-63METHODOLOGIE • Medline et autres sources • mots-clés: • once or single-daily, multiple-daily, aminoglycosides (dci) • sélection: • traitement curatif, étude randomisée, dose journalière équivalente en début de traitement, traitement > 72 h • évaluation: efficacité clinique, bactériologique; toxicité rénale, cochléaire, vestibulaire • 28 études (1988 – 1993), 9 études rejetées • 19 études retenues • 2881 patients • 11 N (1087), 7A (1643), 2G (151)

  20. EFFICACITE CLINIQUE* ET BACTERIOLOGIQUE** * 2821 patients; ** 1170 patients 81.5 % NS 85.0 % 81.4 % p = 0.027 84.9 % % Munckhof et al, JAC, 1996

  21. NEPHROTOXICITE 15 études, 2305 patients Dosage conventionnel DUJ 5.9 % NS 4.7 % % 0 2 4 6 Munckhof et al, JAC, 1996

  22. TOXICITE AUDITIVE CC: 1007 pts; CA: 597 pts; VC: 1277 pts 0.2 % p = 0.484, NS 0.2 % 5.5 % p = 0.845, NS 6.2 % 0.0 % p = 0.489, NS 1.4 % Munckhof et al, JAC, 1996

  23. DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (I) • Réponse clinique • non évaluation : 1 • réponse identique: 1 • tendance non significative en faveur de la DUJ: 1 • différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( 0.001 < p < 0.05 ): 6

  24. DOSE UNIQUE JOURNALIERE META-ANALYSES: RESULTATS (II) • Réponse microbiologique • non évaluation : 3 • réponse identique: 3 • tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 • différence statistiquement significative en faveur de la DUJ ( p < 0.01 ): 1

  25. DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (III) • Néphrotoxicité • non évaluation : 0 • réponse identique: 1 • tendance non significative en faveur de la DUJ: 7 • différence statistiquement significative en faveur de la DMJ ( p < 0.05 ): 1

  26. DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: RESULTATS (IV) • Toxicité cochléaire (évaluation audiométrique) • non évaluation : 0 • réponse identique: 1 • tendance non significative en faveur de la DUJ: 2 • tendance non significative en faveur de la DMJ: 6

  27. NEPHROTOXICITE 23 études, 13 N, 6 A, 4 G, 3181 patients définition: > 30-40 micromol/l ou > 25-50% d’élévation Dosage n= 86 conventionnel NS n= 73 DUJ Néphrotoxicité Néphrotoxicité n= 1564 n= 1617 Patients Patients 0 500 1000 1500 2000 Blaser et al, EJCMID, 1995

  28. NEPHROTOXICITEComparaison gentamicine vs tous les aminosides 15/153 6/183 p < 0.05 86/1564 NS 73/1617 % Blaser et al, EJCMID, 1995

  29. NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (1243 patients) 6 10 4 5 4 12 % IR: AK BD vs IS BD p < 0.06 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.03 IS OD vs IS BD p < 0.007 AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS Blum et al, J. Chem., 1995,2S,87-93

  30. NEPHROTOXICITEComparaison isépamicine / amikacine (169 patients USI) 0 2 4 8 0 3 % IR: AK BD vs IS BD p < 0.04 IR grave: AK BD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.05 IS OD vs IS BD p < 0.05 AK BD vs IS OD NS AK BD vs IS OD NS Beaucaire et al, J. Chem., 1995,2S,165-73

  31. DOSE UNIQUE JOURNALIEREMETA-ANALYSES: CONCLUSIONS • Réponses clinique et microbiologique: • Résultats très en faveur de la DUJ • Aucune méta-analyse permet de soutenir le concept de la classique DMJ • Tolérance: • Diminution vraisemblable de l’incidence de la néphrotoxicité avec la DUJ • Pas d’influence de la DUJ sur la toxicité cochléaire ? • Absence d’informations: • Mortalité • Toxicité vestibulaire

  32. CONCLUSION David N. Gilbert. Editorial Response. Clinical Infectious Diseases 1997; 24:816-9 • Les aminosides utilisés en DUJ ont été suffisamment étudiés chez l’adulte (hors grossesse et endocardites). • La DUJ apparaît sûre et efficace, et si elle ne diminue pas la toxicité intrinsèque des AG, elle semble réduire le risque d’intolérance.

  33. DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE • Données in vitro • Rapport concentration/CMI > 10 prévient la recroissance de variants résistants de P. aeruginosa (Nilsson et al, JAC, 1987, 20, 255-9) • Rapport pic de concentration/CMI > 8 prévient la recroissance de sous-populations résistantes, dans un modèle pharmacodynamique (Blaser et al, AAC, 1987, 31, 1054-60) • Bactéricidie et EPA concentration - dépendant • Essais cliniques

  34. Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le taux de guérison clinique Taux de guérison clinique (%) Rapport Pic Max/CMI D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99

  35. Relation entre le rapport Pic Max/CMI et le risque relatif de guérison clinique Risque relatif de guérison clinique Pic Max/CMI D’après Moore et al, JID, 1987, 155, 93-99

  36. DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEEvolution clinique et 1er pic sérique 91 patients de réanimation; amikacine 15 mg/kg/j n= 7 n= 46 p < 0.05 n= 0 n= 38 (n) Beaucaire et al, Réa Med Urg, 1991,7,352-8

  37. DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE • En pratique • A partir des données in vitro (concentrations critiques inférieures) , et des données cliniques, les concentrations sériques en pic devraient être, pour un objectif de rapport Cmax/Cmi compris entre 6 et 10: • > 24 à 40 mg/l pour tobramycine, gentamicine, et nétilmicine • > 48 à 80 mg/l pour amikacine, et isépamicine • En fait, pour ces aminosides administrés en DUJ, et en présence d’une fonction rénale normale, les concentrations sériques en pic excèdent très rarement respectivement 15 et 40 mg/l.

  38. DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIE • L’objectif est d’obtenir sans délai, donc dès la 1ère dose, un pic de concentration sérique élevé, garant de l’efficacité (bactéricidie, EPA prolongé) • Le pic de concentration sérique est • directement proportionnel à la dose administrée • inversement proportionnel au volume de distribution (Vd, 0.25 l/kg) de l’AG

  39. DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes • Gentamicine IV; dose journalière: 3 mg/kg; 3 inj./j • 110 patients hospitalisés en chirurgie générale, réanimation et USI, urologie, chirurgie cardiovasculaire, obstétrique • Résultats Age (ans): 63 + 21 (18 - 96) Créatinine (mg/l): 1.0 + 0.4 (0.5 - 3.2) Vd (L/kg): 0.35 + 0.14 (0.16 - 1.05) Lackner et al, Pharmacotherapy, 1992, 12, 195-200

  40. DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes de réanimation • Amikacine IV en DUJ à 15 mg/kg • Objectif de concentration en pic: > 40 mg/l • 91 patients de réanimation (age 60.5 + 16.6 ans; SAPS I: 14.0 + 5.8) • Valeur moyenne du premier pic de concentration sérique (mg/l): 33.5 + 14.8 (8.7 - 110.0) • 41 patients (45.1%) étaient sous dosés Beaucaire et al, Réa. Méd. Urg, 1991, 7, 352-8

  41. DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes (> 1 an) de réanimation • Dose de charge: 20 mg/kg • Dose journalière: 15 mg/kg • Vd: 0.33 L/kg (0.17 - 0.61) • 1er pic sérique: 33.75 + 4.77 mg/L Marik et al, JAC, 1991, 27, Suppl.C, 81-9

  42. DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEHémopathies malignes • Réduction du pic de concentration sérique en fonction du Vd: • Vd = 0.4 L/kg 41% • Vd = 0.67 L/kg 63% • Doses initiales recommandées: • gentamicine: 6 à 7.5 mg/kg • amikacine: 22.5 à 30 mg/kg Zeitany et al, AAC, 1990, 34, 702-8

  43. DOSE DE CHARGE ET OPTIMISATION DE LA POSOLOGIEPatients adultes granulopéniques Amikacine 0.4 0.27 Vd moyen (L/kg) Manny, 1986; Hary, 1988; Kaojarern, 1989; Zeitany, 1990

  44. SITUATIONS CLINIQUES ASSOCIEES A UNE AUGMENTATION DU VOLUME DE DISTRIBUTION • oedèmes localisés (ascites, épanchements pleuraux) • polytraumatisme • choc septique ou hémorragique • ventilation assistée • SDRA • Défaillance multiviscérale • mucoviscidose • hémopathies malignes • insuffisance cardiaque • brûlures étendues • consommation de drogue par voie IV • malnutrition • ...

  45. Objectif de concentrations sériques * DUJ; fonction rénale normale DUJ (mg/kg) Pic** Vallée*** Amikacine 15 - 25 40 - 60 < 2.5 Isepamicine Gentamicine 4.5 - 7 15 - 25 < 0.5 Netilmicine 6 - 8 15 - 25 < 1 * mg/l ** 30 min après la fin d’une perfusion de 30 min *** immédiatement avant l’administration suivante

  46. DUREE DU TRAITEMENT PAR LES AG • En terme de pharmacodynamie: • bactéricidie concentration-dépendante • résistance adaptative • Un traitement par AG ne devrait nécessiter que 2 ou 3 doses à posologie élevée, en DUJ.

  47. LA RESISTANCE ADAPTATIVE Gilleland (1988-9), Daikos (1990-1), Barclay (1990), Gould (1991) • = effet 1ère dose, 1ère exposition • Élévation régulière de la CMI de la population bactérienne sous l’action de l’administration répétée d’AG • Phénomène réversible de diminution de perméabilité de la bactérie aux AG • Entraîne une diminution de la bactéricidie et de la valeur de l’EPA • AG et BGN • Décrite in vitro (statique et dynamique), in vivo • Phénomène PH et PO2 dépendant (trans-porteurs) • Durée: 8 - 24 h (liée à l’espèce bactérienne: P. aeruginosa > E. coli)

  48. RESISTANCE ADAPTATIVECMI; modèle statique in vitro CMI tobramycine P. aeruginosa D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

  49. RESISTANCE ADAPTATIVEBactéricidie; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa log10 CFU/ml contact = 2h D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

  50. RESISTANCE ADAPTATIVEEPA; modèle statique in vitro tobramycine P. aeruginosa minutes D’après Karlowsky et al, JAC, 1994, 33, 937-42

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