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Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson. Übersicht. Beschreibung der Krankheit Rolle des Dopamin im Körper Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson Genetische Prädisposition Diagnostik und Therapie. Allgemeines. Häufige neurologische Krankheit

ramya
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Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

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Presentation Transcript

  1. Molekulare und Biochemische Ursachen von Morbus Parkinson

  2. Übersicht • Beschreibung der Krankheit • Rolle des Dopamin im Körper • Rolle des Dopamin bei Morbus Parkinson • Genetische Prädisposition • Diagnostik und Therapie

  3. Allgemeines • Häufige neurologische Krankheit • Prävalenz: weltweit > 6 Millionen • Willkürliche/Unwillkürliche Bewegungs-abläufe gestört • Beginn 55 - 65 • Häufigkeit altersabhängig (1% über 60J/ 2% über 70J) • Äthiologie: Idiopathisch/Familiär/Sekundär

  4. Geschichte • Schon B.C. beschrieben • 1817 offiziell beschrieben (James Parkinson) • Genannt Shaking Palsy (=Schüttellähmung) "Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forwards, ..."

  5. Symptome Hauptsymptome • Akinese/ Hypokinese: z. B. Mimik/ physiol. Mitbewegung/ Haltung/ Augen/ Mikrographie • Rigor: z.B. Nacken • Ruhetremor: z.B. Hände/ Arme/ Augenlider/ Zunge/ Lippe Weitere Symptome • z.B. Depressionen/ Demenz/ Schlafstörung/ Schmerzen

  6. Beginn der Krankheit Frühstadium: • Unspezifisch (Rheuma/ Verspan-nungen/ Müdigkeit/ Verstopfung…) • erste Bewegungsstörungen • Probleme mit Feinmotorik • Beeinträchtigte Koordination • kleinschrittiger vorgebeugter Gang, starre Arme • Zeitweise Ruhetremor • Mimik, Stimme

  7. Verlauf der Krankheit Fortgeschrittenes Stadium • Akinese • Rigor • Körperhaltung wird instabil • Ständiger Ruhetremor • weitere Beschwerden: Blasenschwäche, Seh-, Geruchs- und Schluck, Gedächtnisstörungen, Depressionen Spätstadium • Patient unselbständig Tod • meist Infektionen der Atemwege/ Stürze/ Schluckbeschwerden

  8. Neuropathologie • Degeneration doperminerger Neuronen (Substantia nigra/ Mittelhirn) keine Reproduktion • Zellulär: Lewy-Körper proteinhaltige Zytoplasma-Einschlüsse (Ubiquitin, α-Synuclein, Neurofilament)

  9. Dopamin als biogenes Amin • Entstehung: Decarboxylierung von Aminosäuren ( Tyrosin) • Organische Basen/ Protonenakzeptoren • Geschmacks- und Aromastoffe • Hormon-/ Alkaloidvorstufen/ Coenzym-/ Vitamin-/ Phospholipidbausteine

  10. Physiologische Amine

  11. Dopamin als Catecholamin • Derivate des 1,2 Dihydroxybenzols (Catechol) • Vorläufer von Adrenalin/Noradrenalin • Anregende Wirkung auf Herz und Kreislauf

  12. Dopamin als Neurotransmitter • Gebildet in Substantia nigra (Mittelhirn) • Motorik • Psychische Prozesse

  13. Rezeptorinteraktion

  14. Wechselwirkung mit Acetylcholin Dopamin: • Inhibiert Muskelkontraktion Acetylcholin • Stimuliert Muskelkontraktion Parkinson • Dopaminmangel >Akinese • Effekt von Dopamin geringer als Effekt von Acetylcholin >Zittern und Rigor

  15. Dopamin-Biosynthese L-tyrosine + THFA + O2 + Fe2+ → L-dopa + DHFA + H2O + Fe2+ Tyrosin-Hydroxylase • Essentiell: L-Tyrosin, THFA, Eisen • Zu geringe Mengen: Tyrosinhydroxylaseaktivität verringert • Toxische Nebenreaktionen möglich • L-tyrosine + Fe2+ + O2 → L-tyrosine + Fe3+ + O-2 (superoxid anion)

  16. Dopamin-Biosynthese L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2 L-dopa + pyridoxal phosphate → dopamine + pyridoxal phosphate + CO2 • Essentiell: L-Dopa, Pyridoxalphosphat • Pyridoxin (Vitamin B6)→ pyridoxal → pyridoxal 5- • phosphat, Zink als Cofaktor nötig • Zu geringe Mengen: Enzymaktivität stark • verringert

  17. Dopaminabbau • MAO in Mitochondrien, Abbau durch Desaminierung • COMT inhibiert Catecholamie durch Methylierung

  18. Genetik • Lange umstritten wg. langer subklinischer Phase • 11 Genorte „gemapped“, 5 identifiziert • Familiäre Form selten • Einblick in Neuropathologie /Identifiktation von Therapietargets

  19. PARK1 = α-Synuklein • Identifiziert in griechischer Familie • Funktion unbekannt • Primärer Bestandteil von Lewy-Körpern • Pathogene Mutationen z.B.: Ala53→ThrAla30→Pro, Glu46→Lys • Fibrillenbildung/ Interaktionen gestört

  20. Park 2 = Parkin • Punkt-/Missensemutationen/Deletionen/Duplikationen • Klinisch wichtig (49% familiär, 19% sporadisch) • E3-Ubiquitin-Ligase Aktivität • Substrat u. a. O-glycosylierte Form von a-Synuclein • Störung der Ubiqitin-vermittelten Proteinabbau

  21. Proteindegeneration

  22. Überblick

  23. Diagnostik Frühstadium: schwierig • L-Dopa verbessert Symptomatik Spätstadium: auf den 1. Blick (Akinese/Rigor/Tremor/Instabile Körperhaltung) • MRT, PET, SPECT • Es gibt keinen endgültigen Beweis

  24. Therapieansätze Ziel: Dopaminmangel ausgleichen • Levodopa und periphere • Dopa-decarboxylase- • Antagonsiten • Dopaminagonisten (Ropirinol) • MAO B-Hemmer (Selegilin) • COMT-Hemmer (Entacapton) • Anticholinergika (Biperiden)

  25. Alternativ • Physiotherapie • Neurochirurgie: Tiefenhirnstimulation • Stammzelltherapie: Pigmentzellen der Retina/ Embryonale dopaminerge Vorläuferzellen • Behandlung mit Neurotrophen Faktoren (GDNF) • Sonden im Dünndarm • Reparaturgene

  26. Quellen • http://viartis.net/parkinsons.disease/ • http://deposit.ddb.de/cgi-bin/dokserv?idn=973181826&dok_var=d1&dok_ext=pdf&filename=973181826.pdf • http://de.wikipedia.org/wiki/Parkinson-Krankheit • “The genetics of Parkinson’s disease” von HA Rohan de Silva et al. (2000), Curr. Op. Genet. & Dev. 10, 292-298 • “Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families with Parkinson’s Disease” von Mihael H. Polymeropoulos et al. (1997), Science 276, 2045-2047

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