le syst è me fran ç ais de pharmacovigilance

1. le système français de pharmacovigilance organisation, missions bonnes pratiques de pharmacovigilance autres systèmes de pharmacovigilance dans le monde F. Haramburu

2. pharmacovigilance • médecine hippocratique (primum non nocere) • découvertes thérapeutiques (1ère moitié XXe) • médecine moderne : évaluation (quelques affaires : Thorotrast®, thalidomide, etc.)  naissance de la pharmacovigilance : années 60 en France : années 70 (Bx : octobre 1974)

3. pharmacovigilance ensemble des techniques d'identification, d'évaluation et de prévention du risque d'effet indésirable des médicaments

4. pharmacovigilance but : amélioration du rapport bénéfice/risque des médicaments • à l'échelon individuel : choisir le traitement le mieux adapté pour un malade donné • à l'échelon populationnel (santé publique) : maintenir ou non un médicament sur le marché, informer les prescripteurs des risques potentiels (mises en garde, précautions d'emploi, etc.)

5. médicament  8000 spécialités  4500 molécules essais non cliniques / essais cliniques efficacité AMM utilitétransparence information publicité sécuritépharmacovigilance abus et dépendance stupéfiants et psychotropes économie CEPS

6. effet indésirable réaction nocive et non voulue à un médicament, se produisant aux posologies normalement utilisées chez l'homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d'une maladie ou la modification d'une fonction physiologique ou résultant d'un mésusage du médicament.

7. effet indésirable •inclut : interactions, EI chez l'enfant après exposition au cours de la grossesse, de l'allaitement, etc. •n’inclut pas : intoxications aiguës, inefficacité thérapeutique, absence de traitement, mauvaise observance, etc.

8. effet indésirable grave • décès • mise en jeu du pronostic vital • invalidité ou incapacité (séquelles) • hospitalisation (prolongation -) • malformation ou anomalie congénitale • médicalement grave

9. effet indésirable inattendu effet dont la nature, la fréquence, l’intensité ou l’évolution ne correspond pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit (brochure investigateur si essai clinique)

10. pharmacovigilance : missions(centres régionaux) • signalement des effets indésirables (…) et recueil des informations les concernant, • enregistrement, évaluation et exploitation de ces informations dans un but de prévention, • réalisation de toutes études et travaux concernant la sécurité d'emploi des médicaments" (développement des connaissances : méthodes, nature et mécanismes des EI) ; expertise (ministère de la santé, Afssaps, etc.)(…)

11. modalités d'application à partir de l'autorisation administrative • Autorisation de Mise sur le Marché (A.M.M.) ou • Autorisation Temporaire d'Utilisation (A.T.U.) • A.T.U. de cohorte • A.T.U. nominative (essais cliniques : promoteur)

12. outils • expérimentaux (mécanisme de survenue) • chez l'animal • chez l'homme • cliniques • épidémiologiques (incidence, prévalence, facteurs de risque, causalité, etc. • diagnostiques (imputabilité, causalité)

13. effets indésirables liés aux propriétés pharmacologiques • fréquents • donc connus avant AMM • posent parfois problème au niveau individuel • n’en posent généralement pas au niveau populationnel (mais nombreuses exceptions !)

14. effets indésirables non liés aux propriétés pharmacologiques • chez quelques malades présentant un facteur de risque • peu de problèmes au niveau individuel (très rare) • problème au niveau populationnel (pas connu avant AMM, pas pris en compte dans l’évaluation B/R)  principale cause de retrait du marché

15. champ d'étude ensemble de la population : exposée, en permanence ou plusieurs fois par an, à un ou plusieurs médicaments en ville (le plus fréquent) ou à l'hôpital sur-consommation de médicaments en France

16. obligations de signalement "Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme ayant constaté un effet indésirable grave ou inattendu susceptible d'être dû à un médicament (…), qu'il l'ait prescrit ou non, doit en faire la déclaration immédiate au centre régional de pharmacovigilance."

17. obligations de signalement,suite • "De même, tout pharmacien ayant eu connaissance d ’un effet indésirable (…)doit également le déclarer aussitôt au centre régional de pharmacovigilance. • Tout membre d'une profession de santé (…) peut également en informer le centre régional de pharmacovigilance."

18. obligations de signalement,suite obligation de signalement pour l'industrie pharmaceutique directement à l'Agence des produits de santé : • immédiatement sur demande • tous les six mois durant les deux ans après l'AMM • une fois par an les trois années suivantes • puis tous les cinq ans

19. • centres régionaux de pharmacovigilance 6 centres à Paris • Rennes + Brest • • • • • • ••• ••• • • • • • • Lyon + Grenoble + St Etienne Angers + Nantes • • • • • • • Marseille + Nice DOM • • • •

20. • 31 centres régionaux de pharmacovigilance • • Afssaps • • • • • ••• ••• • • • • • • • • • • • • • • • •

21. "territoire" du centre de Bordeaux ≈ 5 millions d'habitants • Aquitaine (3 M hab.) • Dordogne • Gironde • Landes • Lot & Garonne • Pyrénées atlantiques • D.O.M. (2 M hab.) • Antilles, Guyane, Réunion

22. www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr/PharmacoVigilance/presentation.phpwww.pharmacologie.u-bordeaux2.fr/PharmacoVigilance/presentation.php

23. industrie

24. commission nationale de pharmacovigilance • évalue les informations sur les effets indésirables des médicaments et de certains produits de santé • donne un avis sur les mesures à prendre et propose les enquêtes, études et travaux qu'elle estime utiles à l'exercice de la pharmacovigilance durée : 3 ans

25. 6 membres de droit • DGS (ou représentant) • DG de l’Afssaps (ou représentant) • DHOS (ou représentant) • DG de l’Inserm (ou représentant) • président de la Commission nationale de pharmacovigilance vétérinaire (ou représentant) • président de la Commission nationale des stupéfiants et des psychotropes (ou représentant)

26. 33 membres nommés par ministre santé • 11 cliniciens dont au moins 3 MG • 10 pharmacologues ou toxicologues • 3 pharmaciens hospitaliers • 1pharmacien d'officine • 1 représentant associations de malades et d'usagers du système de santé et 1 représentant associations de consommateurs proposée par le ministre chargé de la consommation • 1 personnalité compétente en matière de pharmacovigilance exercée dans l’industrie • 1 représentant Académie de médecine • 1 représentant Académie de pharmacie • 2 pharmaco-épidémiologistes • 1 représentant du CT de toxicovigilance

27. agence japonaise EMEA FDA Afssaps Agences des 26 autres états

28. EMEA médecine vétérinaire médecine humaine • CHMPCommittee for Medicinal Products for Human use • COMPCommittee for Orphan Medicinal Products • PDCOPaeDiatric COmmittee • HMPCCommittee on Herbal Medicinal Products

29. groupes de travail du CHMP • Biologics Working Party (BWP) • Blood Products Working Party (BPWP) • Cell-based Products Working Party (CPWP) • Efficacy Working Party (EWP) • Gene Therapy Working Party (GTWP) • Joint CHMP/CVMP Quality Working Party (QWP) • Patients' and Consumers' Working Party (PCWP) • Pharmacogenetics Working Party (PgWP) • Pharmacovigilance Working Party (PhVWP) • Safety Working Party (SWP) • Scientific Advice Working Party (SAWP) • Vaccine Working Party (VWP)

30. PhVWP mission : recommandations au CHMP sur tous les sujets liés, directement ou non, à la pharmacovigilance Comprend avis sur la sécurité des médicaments, sur les effets indésirables des médicaments commercialisés dans l’Union européenne, afin de permettre au CHMP d’identifier, évaluer et prévenir le risque, tout au long de la vie d’un médicament

31. PhVWP responsabilités : • évaluation des signaux potentiels issus de la notification spontanée • avis sur la validation et la quantification du risque et sur les décisions à prendre • gestion du risque • évaluer l’impact des décisions • mises en place de procédures et de méthodes pour promouvoir les bonnes pratiques de pharmacovigilance • promouvoir la communication et les échanges d’information entre l’EMEA et les agences nationales • coopération internationale

32. France médicament humain, Afssaps (minist. santé); médicament vétérinaire, Afssa (minist. agriculture) centres régionaux commission nationale de pharmacovigilance décision Directeur Afssaps Europe CHMP / CVMP centres régionaux ds qq pays (moins nbreux) groupe de travail du CPMP décision commission européenne (Bruxelles) comparaison France / Europe

33. bonnes pratiques de pharmacovigilance • rédaction tripartite : centres de pharmacovigilance, Afssaps, industrie • relecture avec « professionnels » (ordres) • 1ère version : décembre 1994 • 2e version : 2005, "opposables » (arrêté)

35. bonnes pratiques de pharmacovigilance • définissent les rôles de chacun • autorités sanitaires (Afssaps) • centres régionaux de pharmacovigilance • médecins et autres professionnels de santé • industriels • glossaire • annexes • procédure d'enquête • bonnes pratiques de publication

36. en pratique, retombées pour toute la communauté médicale … et les malades - suspension d’AMM(le + médiatisé mais pas le + fréquent) - information • communiqués de presse • 20-25/an • lettres aux prescripteurs • 8-15/an • modification information : mise en garde, précaution d’emploi, mention nouveaux effets indésirables, nouvelles interactions, etc. (dictionnaire Vidal® : environ 30% de modification chaque année)

37. prévalenceImbs JL, Pouyanne P, Haramburu F, Welsch M, Decker N, Blayac JP, Bégaud B et le réseau des Centres régionaux de pharmacovigilance. Therapie 1999; 54: 21-7

38. taux d’incidence en fonction de l’âgePouyanne P, Haramburu F, Imbs JL, Bégaud B for the French Pharmacovigilance centres. BMJ 2000; 320 : 1036

39. taux d’incidence : 3,6% [IC95% : 2,77-4,43] en fonction de l’âge

40. inférence 1 300 000 EI par an survenant à l’hôpital nombre d’hospitalisations / an dues à des EI 143 915 [IC95: 112 063 -175 766] nombre de journées d’hospitalisation/ an dues à des EI 1 480 885 [IC95: 1 153 128 -1 808 632]

41. l’âge en soi n’est pas un facteur de risque d’effet indésirable (nb de médicaments)Bégaud B, Martin K, Fourrier A, Haramburu F. Br J Clin Pharmacol. 2002 ; 54 : 550-2

42. type d’effets indésirables, 1998Pouyanne P, Haramburu F, Imbs JL, Bégaud B for the French Pharmacovigilance centres. BMJ 2000; 320 : 1036 effets digestifs : 27 % des hospitalisations pour EI effets hématologiques : 15 % effets cardio-vasculaires : 12 % effets cutanés : 10 %, etc. hémorragies sous anticoagulants 13% des hospitalisations pour EI 0,41% des hospitalisations [IC 95 % : 0,22 - 0,71] hémorragies digestives sous AINS 9% des hospitalisations pour EI 0.29% des hospitalisations [IC 95 % : 0.13 - 0.55]

43. type d’effets indésirables, 19982007 effets digestifs : 27 % des hospitalisations pour EI 9,3% effets hématologiques : 15 % 10,2% effets cardio-vasculaires : 12 % 20,6% effets cutanés : 10 %, etc. 5,2% hémorragies sous anticoagulants 13% des hospitalisations pour EI 12% 0,41% des hospitalisations [IC 95 % : 0,22 - 0,71] 0,45% [IC95%: 0,23-0,78] EI des diurétiques EI des anticancéreux

44. en ville • peu d’études car difficiles à mener • mais pas d’indépendance totale entre ville & hôpital (urgences, hospitalisations,etc.) • Aquitaine : • 81 MG tirés au sort : 2 EI/médecin/jour • Moride Y, Haramburu F, Alvarez-Requejo A, Bégaud B. Br J Clin Pharmacol 1997; 43: 177-81 • 254 MG tirés au sort : 2,8 EI graves pour 10 000 actes • Lacoste-Roussillon C, Pouyanne P, Haramburu F, Miremont G, Bégaud B. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 458-62

45. quelques chiffres, suite • France : un des pays avec le plus fort taux de notification  18 -20 000 cas notifiés par an  la moitié EI graves sous-notification (heureusement ! ) • Bordeaux :  900 cas notifiés/an  1800 questions/an

46. caractéristiques du médicamentpar rapport aux autres produits de santé • étudié avant commercialisation • pharmacologie • toxicologie • efficacité • évalué avant commercialisation • produit industriel (BPF) • étudié et surveillé après commercialisation

47. prévention • malade au cœur du système : coopération tous acteurs impliqués • bon usage du médicament • enseignement • éducation malades

48. adresses utiles • www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr/Pharmacovigilance/ • afssaps.sante.fr • www.emea.europa.eu