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第 三 章 药物的杂质检查

第 三 章 药物的杂质检查. Contents. 概 述. 1. 一般杂质检查方法. 2. 特殊杂质检查方法. 3. 展望. 4. 第一节 概述. 中国药典（ 2010 年版）二部凡例中规定：检查项下包括安全性 (safety) 、有效性 (efficacy) 、均一性 (homogenization) 、纯度 (purity) 四个方面。. 第一节 概述. 一、药物纯度的概念与要求. 1. 纯度（ Purity ） 药物的纯净程度。. 2. 杂质 (Impurities)

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第 三 章 药物的杂质检查

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  1. 第三章药物的杂质检查

  2. Contents 概 述 1 一般杂质检查方法 2 特殊杂质检查方法 3 展望 4

  3. 第一节 概述 • 中国药典（2010年版）二部凡例中规定：检查项下包括安全性(safety)、有效性(efficacy)、均一性(homogenization)、纯度(purity)四个方面。

  4. 第一节 概述 一、药物纯度的概念与要求 1.纯度（Purity）药物的纯净程度。 2.杂质(Impurities) 药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。ChP将任何影响药品纯度的物质均称为杂质。

  5. 2010版药典，二部，附录XIX F药品杂质分析指导原则(Guidelines for the Analysis of Impurities in Drugs) • 任何影响药品纯度的物质均称为杂质。 Any substance that affects the purity of a drug is considered as an impurity ) • 药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药品中，由其生产工艺或原辅料带入的杂质，或在贮存过程中产生的杂质。 • 不包括变更生产工艺或变更原辅料而产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。

  6. 杂质控制的理念 • 纯度控制 • 限度控制 • 杂质谱控制（impurity profiles）

  7. 纯度控制 • 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法, 对杂质的控制主要是通过对药品的纯度控制间接实现的。 • BP(1980) 提出了有关物质(related substances)的概念。

  8. 限度控制 • BP(1988)“与已知杂质相比, 对药品中的未知(潜在)杂质的控制更为重要”。 • BP(1998) 在附录中首次增加了有关物质和残留溶剂检查通则, 增加了杂质控制指导原则; 同时在各论中对化学药品的已知杂质给出了具体的名称、分子式和结构式, 并通过“已知杂质”、“任意单个杂质”和“总杂质”实现对化学药品中杂质的控制。 • 标志着对药品中杂质的“限度控制”理念已经成熟。 • Ch.P.2010年版

  9. 杂质谱(impurity profiles)控制 • 药品中的诸杂质的种类与含量被总称为杂质谱 • 理想的控制理念应是针对药品中的每一个杂质, 依据其生理活性逐一制定其质控限度。

  10. 3.药物纯度与试剂纯度 化学试剂不能代替药品！ 共同点——均规定所含杂质的种类和限量. 不同点 ①药物纯度从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品. ②试剂纯度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。

  11. 硫酸钡（BaSO4)　药典规定检查可溶性钡盐。 化学试剂一般分为4个等级〔基准试剂、优级纯（GR）或特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯（AR）和化学纯（CR）〕

  12. 二、杂质的来源与种类 合成过程中，原料不纯或反应不完全，中间体、副产物在精制中未除尽 制剂过程 试剂、溶剂、还原剂残留 异构体、多晶体 使用的金属器皿、装置、工具引入的金属杂质 生产 过程 杂质的来源 储藏 过程 在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化

  13. 一般杂质（general impurities) • 指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。 • 特殊杂质（special impurities） • 指在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，这类杂质随药物的不同而不同。

  14. 异烟肼(isoniazid)的合成路线 • 4-甲基吡啶蒸气、水蒸气在钒触媒存在下与空气中的氧气作用，氧化为异烟酸；再与水合肼反应，即得。若最后一步反应不完全，产品中可混有游离肼。

  15. 对照法 杂质限量 控制 灵敏度法 限量检查 比较法 定量测定杂质含量 三、杂质的限量(Limit Test) 药物中所含杂质的最大允许量。 通常用百分之几或百万分之几 (parts per million, ppm ) 注意平行原则

  16. 注意单位统一！

  17. 示例一 茶苯海明中氯化物检查 取本品0.30g置200 ml量瓶中，加水50ml、氨试液3ml和10%硝酸铵溶液6ml，置水浴上加热5min，加硝酸银试液25ml，摇匀，再置水浴上加热15min，并时时振摇，放冷，加水稀释至刻度，摇匀，放置15min，滤过，取续滤液25ml置纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，与标准氯化钠溶液(10μgCl-/ml)1.5ml制成的对照液比较，求氯化物的限量。 C=10 μg/ml V=1.5 ml 答案：L（%）=0.04% S=?

  18. 示例二 肾上腺素中酮体的检查 取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的百分吸收系数为435，求酮体的限量。 C=A/E=0.05/435=1.15×10-4g/100ml V=100 ml S=0.2 g 答案：L（%）=0.0575%

  19. 示例三 磷酸可待因中吗啡的检查 取本品0.10 g,加盐酸溶液(9-1000)使溶解成5ml，加亚硝酸钠试液2ml，放置15min，加氨试液3ml，所显颜色与吗啡试液[取无水吗啡2.0mg，加盐酸溶液(9-1000)使溶解成100ml] 5.0ml用同一方法制成的对照液比较，不得更深。问限量是多少？

  20. 示例四 苯巴比妥钠中重金属的检查 取本品2.0g,加水32ml，溶解后缓缓加入1mol/L盐酸溶液8ml，充分振摇，静置数分钟，滤过，取滤液20ml，加酚酞指示液1滴与氨试液恰显粉红色，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量成25ml，依法检查，含重金属不得超过10ppm。试计算应取得标准铅溶液(每1ml相当于10μg Pb)的体积。

  21. 第二节 杂质的检查方法 化学方法 显色反应检查法、沉淀反应检查法 生成气体的检查法、滴定法 杂质的检查方法 薄层色谱法、HPLC法 GC法、毛细管电泳法 色谱方法 光谱方法 UV法、IR、原子吸收分光光度法 其他方法 热分析法、酸碱度检查法 物理性状检查法

  22. 第三节 药物中一般杂质的检查 • 氯化物检查法 • 硫酸盐检查法 • 铁盐检查法 • 重金属检查法 • 砷盐检查法 • 干燥失重测定法 • 水分测定法 • 炽灼残渣检查法 • 易炭化物检查法 • 残留溶剂测定法 • 溶液颜色检查法 • 溶液澄清度检查法

  23. 一、氯化物检查法(limit test for chlorides) NaCl 供试品 暗处放置5min (避免AgCl分解) AgNO31ml 稀HNO310ml H2O 标准溶液 AgNO31ml 稀HNO310ml H2O

  24. To each of the Nessler cylinder described above add 1.0 ml of silver nitrate TS, dilute with water to 50 ml and mix well. Allow to stand in the dark for 5 minutes, compare the opalescence produced by viewing down the vertical axis of the cylinders against a black background. • 加入硝酸目的 可避免弱酸银盐如碳酸银、磷酸银以及氧化银沉淀的形成而干扰检查，同时还可加速氯化银沉淀的生成外产生较好的乳浊。酸度以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。 • 为了避免光线使单质银析出，在观察前应在暗处放置5分钟。

  25. 二、硫酸盐检查法(limit test for sulfates) K2SO4 (1) 灵敏度。 (2) 反应需在盐酸酸性条件下进行。 (3) 试剂：氯化钡；标准：硫酸钾溶液。 (4) 比浊：同置于黑色背景上，自上向下观察。 测定条件

  26. 三、铁盐检查法(limit test for iron) 1.硫氰酸铁法(Ch.P和USP采用) 硫酸铁铵 硫氰酸铵 红色

  27. 加水溶解 稀HCl4ml 加水稀释 25ml 过硫酸铵 50mg 35ml 30%硫氰酸铵溶液3ml 加水定容 供试品 显色，立即与同法制成的对照溶液比较

  28. 加盐酸的目的　在盐酸酸性条件下反应，可防止Fe3+的水解。加盐酸的目的　在盐酸酸性条件下反应，可防止Fe3+的水解。 • 加过硫酸铵的作用　加入氧化剂过硫酸铵氧化供试品中Fe2+成Fe3+，同时可防止由于光线使硫氰酸铁还原或分解褪色。

  29. 2.巯基醋酸法(BP采用) 红色

  30. 四、重金属检查法(limit test for heavy metals) • 附录 Ⅷ H 重金属检查法本法所指的重金属系指在规定实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属杂质。 • 如铅(Pb)、银(Ag)、汞(Hg)、铜(Cu)、镉(Cd)、锡(Sn)、锑(Sb)、铋(Bi)、钴(Co)、锌(Zn)、钼(Mo)等。在药品生产过程中遇到铅的机会较多，铅在体内又易积蓄中毒，故检查时以铅为代表。

  31. 第一法硫代乙酰胺法(thioacetamide) 黄色至棕黑色混悬液 同置白纸，由上向下透视 • 条件： • 介质：醋酸盐缓冲液(pH 3.5)2ml • 试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2) 2ml • 杂质对照液：Pb(NO3)2 (10µg/ml) • 灵敏度范围： 10~20 g / 27ml

  32. 缓缓炽灼 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml 供试品 炭化 加热 HNO3 500-600℃ H2SO4除尽 放冷 完全灰化 蒸干 HCl 2ml 水15ml 中性 按第一法检查 蒸干 氨试液 注意：做空白试验 第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法

  33. 第三法硫化钠法

  34. 五、砷盐检查法(limit test for arsenic) • 砷盐是有毒的物质，多由药物生产过程所使用的无机试剂引入。 • 砒霜(As2O3) 对照品 • 雄黄（As4S4）、雌黄（As2S3） ChP采用古蔡氏法和二乙基二硫代氨基甲酸银法检查药物中微量的砷盐。

  35. 古法验砷 ？ Ag2S（黑） • 现代方法 古蔡氏法 白田道夫法 Ag-DDC法

  36. 黄色 棕色 黑色 五、砷盐检查法 (一)古蔡氏法 (Gutzeit)

  37. 生成砷斑 有孔玻璃旋塞 溴化汞试纸 醋酸铅棉花 (60mg) 吸收硫化氢气体 8cm 导气管 HCl Zn 粒 碘化钾试液 酸性氯化亚锡试液 AsH3发生瓶

  38. a. KI的作用 还原剂：As5+→As3+ 反应速度快 反应速度慢 b.酸性SnCl2的作用 还原剂 ① As5+→As3+

  39. ②将KI氧化生成的I2→I- 稳定的络离子 进而促进AsH3不断生成 ③与Zn粒表面形成Zn-Sn齐 起去极化作用,使氢气均匀而连续地发生 SnCl2

  40. 白田道夫法—含锑药物 棕褐色胶态砷 加入少量HgCl2,灵敏度可提高至2g/10ml。

  41. 注意事项 • 砷斑不稳定，应干燥、避光、立即比较。 • 有机结合态的砷应破坏后检查（加酸或碱），但温度应低于600C。 • 供试品若为铁盐，能消耗碘化钾和氯化亚锡，可加酸性氯化亚锡，使高铁离子还原后检查。 • 供试品（硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐）若在酸性条件下生成硫化氢或二氧化硫，与溴化汞试纸作用生成黑色硫化汞和金属汞，可先用硝酸处理，使其氧化为硫酸盐。 • 锑盐含量较多时，可改用白田道夫（Bettendorff）法检查砷

  42. (二)二乙基二硫代氨基甲酸银法 [Ag(DDC)法] 目视比色法 红色胶态银 510nm 测定A值

  43. 线性范围：1～10 μg/40ml • 含锑药物不干扰测定 • 用于砷盐的限量检查和微量砷盐的含量测定

  44. 棕色 (三)次磷酸法 • 用于硫化物、亚硫酸盐以及含锑药物的砷盐检查，不产生干扰。 • 灵敏度较古蔡法低。

  45. 六、干燥失重测定法 (Determination of Loss on Drying) 干燥失重：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量。用于检查药物中的水分及其他挥发性物质。 恒重：供试品连续两次干燥或炽灼后称重的差异在0.3mg以下。（干燥至恒重的第二次及以后每次称重都应在规定的条件下继续干燥1h后进行） 常压恒温干燥法 减压干燥器 恒温减压干燥器

  46. 七、水分测定法(Determination of Water) • 第一法（费休氏法） • A. 容量滴定法 • B. 库仑滴定法 以卡尔-费休氏法（Karl-Fischer）反应为基础，应用永停滴定法测定水份。滴定剂碘不是从滴定管加入，而是由含有碘离子的阳极电解液电解产生。 • 第二法（甲苯法）

  47. 0.1%～0.2% 1～2 mg 八、炽灼残渣检查法 (Determination of Residue on ignition) 系指有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。

  48. 中国药典采用GC法测定溶剂残留 九、残留溶剂测定法 (Determination of organic Solvent Residue) 残留溶剂：在合成原料药，辅料或制剂生产的过程中使用的，但在工艺中未能完全除去的有机溶剂。

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