ACONSELHAMENTO GENÉTICO NO CÂNCER HEREDITÁRIO

1. ACONSELHAMENTO GENÉTICO NO CÂNCER HEREDITÁRIO Fernando Regla Vargas Divisão de Genética - CPQ Instituto Nacional de Câncer - INCA

2. AG no câncer hereditário • identificação do indivíduo em risco • estimativa do risco deste indivíduo ter câncer

3. AG no câncer hereditário • Importância da identificação de indivíduos em risco: 1. Risco de desenvolver câncer 2. Identificação de familiares em risco 3. Medidas de rastreamento / preventivas

4. Rastreamento populacional HNPCC Colonoscopia Exame de “basal” aos 50 anos de idade Anual ou semestral a partir dos 20-25 anos Exame pélvico Anual a partir dos 20-25 anos Anual a partir dos 20-25 anos Aspirado endometrial Somente se necessário por sintomatologia Anual a partir dos 25-35 anos Somente se necessário por sintomatologia Anual a partir dos 25-35 anos Ultrassonografia transvaginal

5. AG no câncer: etapas • 1. História familiar • 2. Diagnóstico • 3. Estimativa de risco • 4. Teste genético • 5. Estratégias de vigilância / redução de risco

6. Síndrome de predisposição hereditária ao câncer: quando suspeitar ? • história familiar positiva • idade precoce de aparecimento • tumores bilaterais em órgãos duplos • > 1 tumor primário em um paciente • aspecto multifocal do tumor • câncer em indivíduo com anomalia congênitas e/ou do desenvolvimento

7. Câncer hereditário • 1. Câncer de mama / ovário • 2. Câncer colo-retal • 3.Melanoma • CDKN2A • 20-40% famílias com 3 afetados • 5% famílias com 2 afetados parentes 1 grau • 15% dos indivíduos com melanomas múltiplos • ca pâncreas • 4.Tireóide • MEN-2, FTMC, Cowden, FAP, Ca não medular AD • 5.Próstata • HPC1/RNASEL e HPC2/ELAC2

8. Estimativa de risco • Fundamental para: • 1. Estabelecimento de condutas • 2. Indicação de teste genético • Risco empírico • Risco Mendeliano • Risco genético modificado (Bayes) • Risco relativo

9. Estimativas de risco • 1. De desenvolver câncer de mama • 1.1 – Modelo de Gail • 1.2 – Modelo de Claus • 2. De ser portador de mutação em BRCA1 ou BRCA2: • 2.1 – Modelo de Couch • 2.2 – Modelo de Shattuck-Eidens • 2.3 – Modelo de Frank • 2.4 – Modelo de Parmigiani (BRCAPRO)

11. AG oncológico com teste genético preditivo • 1.Necessário realizar consultas de AG pré-teste e pós-teste. • 2. Necessidade de avaliação psicológica !! • 3. A quem deve ser oferecido ? • > 10% risco de ser portador de mutação em gene de SPHC (ASCO e ASHG).

12. AG COM TESTE GENÉTICO PREDITIVO • AG pré-teste 2. Teste genético 3. AG pós-teste

13. AG PRÉ-TESTE 1. Diagnóstico e propósito do teste 2. Estimativa de risco 3. Possíveis resultados do teste genético: positivo, negativo,inconclusivo 4. Transmissibilidade da mutação 5. Risco de estresse psicológico 6. Risco de discriminação 7. Opções de prevenção / manejo 8. Confidencialidade 9. Opção pela não realização do teste

14. Teste genético 1. Sensibilidade 2. Especificidade 3. Valor preditivo 4. Custo • Nenhuma metodologia diagnóstica isoladamente abrange o espectro das lesões moleculares encontradas nas SPHC !!

15. AG PÓS-TESTE • Resultado do teste genético e suas implicações 2. Estratégias de prevenção e manejo 3. Suporte e aconselhamento

16. TESTE GENÉTICO 1. Sensibilidade Número de indivíduos com uma dada doença que testam positivo em um dado teste.

17. TESTE GENÉTICO 2. Especificidade: Freqüência com a qual um resultado de teste é negativo quando a doença está ausente.

18. TESTE GENÉTICO 3. Valor preditivo: 3.1. Valor preditivo positivo: probabilidade de ocorrência de doença em vista de um teste positivo. 3.2. Valor preditivo negativo: probabilidade de não ocorrência da doença em vista de um teste negativo.

19. RESULTADO SIGNIFICADO Resultado positivo Diagnóstico confirmado de SPHC. Possibilita estudo de familiares em risco. Resultado negativo Mutação críptica ou heterogeneidade genética não podem ser excluídas. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de câncer. Resultado inconclusivo Uma variação de seqüência de significado incerto é encontrada. Paciente deve ser manejada de acordo com as estimativas de risco de câncer.

20. Resultado do teste genético

21. Câncer de mama e ovário hereditários • Câncer de mama hereditário • 1. Síndrome de câncer mama - ovário: BRCA1 e BRCA2 • 2. Síndrome de Li-Fraumeni: TP53 • 3. Síndrome de Cowden: PTEN • 4. Sindrome de cancer mama-colo retal: CHEK2 • Câncer de ovário hereditário • 1. Síndrome de câncer mama - ovário: BRCA1 e BRCA2 • 2. Câncer colo-retal hereditário não-poliposo (HNPCC)

22. Sindrome de Li-Fraumeni • p53 • Sarcomas • Cancer de mama • Tumores SNC • leucemia • Tumores adrenal

23. Sindrome de Cowden • PTEN • Triquilemomas • Hiperceratose acral • Lipomas, fibromas, hamartomas GI • Mama: ca, doenca fibrocistica • Tireoide: ca, adenoma, bocio multinodular • RM

24. Sindrome de cancer mama – colo retal • CHEK2 – 1100delC • Populacao ~ 1%. • Familias com cancer de mama e colo-retal ~ 18%.

27. Câncer de mama - ovário hereditário: vigilância / redução de risco • Ooforectomia bilateral profilática • Redução risco câncer de mama 40% • Kauff et al, N Engl J Med 346:1609-15, 2002 • Rebbeck et al, N Engl J Med 346:1616-22, 2002 • Mastectomia bilateral profilática • Quimioprevenção (?) • moduladores de receptores de estrogênio • inibidores da aromatase

28. AG mama - ovário INCa • Início 2000 • Grupo multidisciplinar • Agenda semanal: 4as feiras • 2000-2004: 158 famílias avaliadas • 88 famílias incluídas

29. AG mama-ovário INCA: critérios de inclusão • 2 casos de ca de mama, e 1 ou + ca de ovário em qq idade. • > 3 casos de ca de mama antes dos 50 anos • familiares de 1º grau < 50 anos com: 2 mamas; 2 ovários; mama e ovário. • ca mama em homem • ca bilateral de mama / ovário antes dos 50 anos. • mulher judia Ashkenazi com ca mama / ovário.

30. AG câncer mama – ovário INCa • Mutações patogênicas em BRCA1 (47 famílias): • Família Éxon Mutação • 002 20 5382insC • 009 20 5382insC • 011 20 5382insC • 020 20 5382insC • 035 11 Q1135X • 041 íntron 17 IVS17,+2 • 058 11 3450delCAAG

31. Mutações em BRCA1 e BRCA2 Encontradas na População JudaicaAshkenazi Cerca de 1 em 40 Judeus Ashkenazi é portador de mutação em BRCA1 ou BRCA2 BRCA1 185delAG Prevalência = ~1% 5382insC Prevalência = ~0.15% BRCA2 6174delT Prevalência = ~1.5% Roa BB et al. Nat Genet 14:185, 1996 Oddoux C et al. Nat Genet 14:188, 1996 Struewing JP. N Engl J Med 336:1401, 1997

32. Penetrância das Mutações Comuns em BRCA1 e BRCA2 em JudeusAshkenazi As mutações 185delG, 5382insC e 6174delT causam o mesmo fenótipo de predisposição hereditária ao câncer de mama; Porém, a penetrância destas mutações é diferente: Adaptado de Struewing et al., NEJM 336:1401; 1997

33. População original Efeito Fundador Alta frequência de uma mutação gênica específica em uma população fundada por um pequeno grupo ancestral Decréscimo marcante no N da população, migração ou isolamento Várias gerações após ASCO

37. Família 009 Mutação BRCA 5382 insC

40. Família 058 BRCA1 3450 del CAAG

43. Mastologia Elizete M. Santos Cezar Lasmar Pereira Psicologia Eliane M. B. Teixeira Maria Cristina Maia Ginecologia Carlos Henrique D. Silva Serviço Social Fátima Coura Oncologia José Bines Enfermagem Célia H. Costa Genética Miguel M. Martins Aline S. Moreira Emmerson Costa Juliano J. Lourenço Fernando R. Vargas Hector N. Seuánez AG câncer de mama - ovário INCa

44. Câncer colo-retal hereditário • 1. Câncer de cólon não poliposo hereditário (HNPCC) • MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, MLH6 • 2. Polipose adenomatosa familial (FAP) • APC

45. Polipomatose adenomatosa familial • APC • Polipose colonica, gastrica • Hipertrofia epitelio pigmentar retina • Tumores desmoides • Alt dentarias, osteomas, lipomas • ca tireoide, pancreas • Hepatoblastoma, meduloblastoma

47. HNPCC – achados clínicos • Adenocarcinoma colo-retal ~ 70-80% • Adenocarcinoma de endométrio ~ 30-60% • Estômago, intestino delgado, hepatobiliar, ovário, pelve renal

50. HNPCC - etiologia • MLH1 ~ 60% • MSH2 ~ 30% • PMS1 • PMS2 • MSH6 (+) ca endométrio