1 / 94

第三章（ 1 ） 序列分析

第三章（ 1 ） 序列分析. 主讲人：孙 啸. 制作人：刘志华. 东南大学 吴健雄实验室. 第三章 序 列 比 较. 序列比较的根本任务是： 发现序列之间的相似性 辨别序列之间的差异 目的： 相似序列  相似的 结构，相似的功能 判别序列之间的同源性 推测序列之间的进化关系. 第一节 序列的相似性. 同源（ homology ） - 具有共同的祖先 直向同源（ Orthologous ） 共生同源（ paralogous ） 相似（ similarity ） — 同源序列一般是相似的 — 相似序列不一定是同源的

seanna
Télécharger la présentation

第三章（ 1 ） 序列分析

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. 第三章（1） 序列分析 主讲人：孙 啸 制作人：刘志华 东南大学 吴健雄实验室

  2. 第三章 序 列 比 较 • 序列比较的根本任务是： • 发现序列之间的相似性 • 辨别序列之间的差异 • 目的： 相似序列  相似的结构，相似的功能 判别序列之间的同源性 推测序列之间的进化关系

  3. 第一节 序列的相似性 • 同源（homology）- 具有共同的祖先 • 直向同源（Orthologous ） • 共生同源（paralogous ） • 相似（similarity） —同源序列一般是相似的 — 相似序列不一定是同源的 — 进化趋同（同功能）

  4. 直向同源（a1 in species I, a1 in species II) 共生同源（a1 and a2 in species I） 基因复制 进化趋同 水平转移

  5. 序列的相似性描述 • 定性的描述 • 定量的数值 • 相似度 • 距离

  6. 序列比较的基本操作是比对（Alignment） • 两个序列的比对是指这两个序列中各个字符的一种一一对应关系，或字符的对比排列 。 设有两个序列： GACGGATTAG，GATCGGAATAG • Alignment1: • GACGGATTAG • GATCGGAATAG • Alignment2: • GA CGGATTAG GATCGGAATAG

  7. 1、字母表和序列 • 字母表 • 4字符DNA字母表：{A, C, G, T} • 扩展的遗传学字母表或IUPAC编码 • 单字母氨基酸编码

  8. 扩展的遗传学字母表或IUPAC编码

  9. 1、字母表和序列 • 特定的符号  — 代表字母表 • A* — 代表由字母表A中字符所形成的一系列有限长度序列或字符串或序列的集合 a、b、c—代表单独的字符 s、t、u、v—代表A*中的序列 |s|—代表序列s的长度

  10. 为了说明序列s子序列和s中单个字符，在s中各字符之间用数字标明分割边界为了说明序列s子序列和s中单个字符，在s中各字符之间用数字标明分割边界 例如，设s=ACCACGTA，则s可表示为 0A1C2C3A4C5G6T7A8 i:s:j 指明第i位或第j位之间的子序列, 当然，0  i  j  |s|。 • 子序列0:s: i称为前缀，即prefix(s,i) • 子序列i:s:|s|称为后缀，即suffix(s, |s|-i+1)

  11. i:s: i — 为空序列 • j-1:s:j —表示s 中的第j 个字符，简记为sj 子序列与子串 子序列：选取s中的某些字符（或删除s中的某些字符）而形成s的子序列 例如： TTT 是 ATATAT的子序列。

  12. s的子串： 是由s中相继的字符所组成。 例如： TAC是AGTACA的子串， 但不是TTGAC的子串（是子序列）。 • 子串是子序列 • 子序列不一定是子串

  13. 字符串操作 字符串连接操作： 两个序列s和t的连接： s + + t 例如： ACC++CTA = ACCCTA 字符串k操作— 删除字符串两端的字符 其定义如下： • prefix(s,l) = sk|s|-l • suffix(s,l) = k|s|-ls • i:s:j = ki-1sk|s|-j

  14. 序列比较可以分为四种基本情况：（1）两条长度相近的序列相似 找出序列的差别（2）判断一条序列的前缀与另一条序列的后缀相似（3）判断一条序列是否是另一条序列的子序列（4）判断两条序列中是否有非常相似的子序列

  15. 2、编辑距离（Edit Distance) GCATGACGAATCAG  TATGACAAACAGC GCATGACGAATCAG  TATGAC-AAACAGC 说明两条序列的相似程度 ——〉定量计算

  16. 两条序列的相似程度的定量计算 • 相似度，它是两个序列的函数，其值越大，表示两个序列越相似 • 两个序列之间的距离。距离越大，则两个序列的相似度就越小

  17. 字符编辑操作（Edit Operation） 直接距离计算的不足 • 字符编辑操作可将一个序列转化为一个新序列 • Match（a，a） • Delete（a，-） • Replace（a，b） • Insert（-，b）

  18. 扩展的编辑操作 ACCGACAATATGCATA  ACTGACAATATGGATA ACCGACAATATGCATA  ATAGGTATAACAGTCA 第二条序列头尾颠倒 ？ CTAGTCGAGGCAATCT GAACAGCTTCGTTAGT

  19. 反向互补序列 RNA发夹式二级结构

  20. 3、通过点矩阵进行序列比较“矩阵作图法” 或 “对角线作图”

  21. → 序列1 → 实 例 →序列2 →

  22. → 序列1 → 自我比较 →序列1 →

  23. 滑动窗口技术 • 两条序列中有很多匹配的字符对，因而在点矩阵中会形成很多点标记。

  24. 滑动窗口技术 • 使用滑动窗口代替一次一个位点的比较是解决这个问题的有效方法。 • 假设窗口大小为10，相似度阈值为8，则每次比较取10个连续的字符，如相同的字符超过8个，则标记 • 基于滑动窗口的点矩阵方法可以明显地降低点阵图的噪声，并且明确无误的指示出了两条序列间具有显著相似性的区域。

  25. (a) (b) （a）对人类（Homo sapiens）与黑猩猩（Pongo pygmaeus）的β球蛋白基因序列进行比较的完整点阵图。（b）利用滑动窗口对以上的两种球蛋白基因序列进行比较的点阵图，其中窗口大小为10个核苷酸，相似度阈值为8。

  26. 具有连续相似区域的两条DNA序列的简单点阵图

  27. 4、 序列的两两比对 • 序列的两两比对 （Pairwise Sequence Alignment） 按字符位置重组两个序列，使得两个序列达到一样的长度

  28. Alignment -1 Alignment -2 s: AGCACACA AGCACACA t: ACACACTA ACACACTA —————————————————————————— Match(A, A) Match(A, A) Delete(G, - ) Replace(G, C) Match(C, C) Insert( -, A) Match(A, A) Match(C, C) Match(C, C) Match(A, A) Match(A, A) Match(C, C) Match(C, C) Replace(A, T) Insert( -, T) Delete(C, -) Match(A, A) Match(A, A) 图3.6 序列AGCACACA和ACACACTA的两种比对结果

  29. 不同编辑操作的代价不同 为编辑操作定义函数w，它表示“代价（cost）”或“权重（weight）”。 对字母表中的任意字符a、b，定义 w (a, a) = 0 w (a, b) = 1 a  b w (a, -) = w ( -, b) = 1

  30. 也可以使用得分（score）函数来评价编辑操作 p (a, a) = 1 p (a, b) = 0 a  b p (a, -) = w ( -, b) = -1

  31. 概念： 两条序列s 和 t 的比对的得分（或代价）等于将s 转化为t 所用的所有编辑操作的得分（或代价）总和； s 和t 的最优比对是所有可能的比对中得分最高（或代价最小）的一个比对； s 和t 的真实距离应该是在得分函数p值（或代价函数w值）最优时的距离。

  32. 例如： s: AGCACACA t: ACACACTA cost=2 s: AGCACACA t: ACACACTA score (s，t）= 5 序列比对的目的是寻找一个得分最大（或代价最小）的比对。

  33. 5、打分矩阵（Weight Matrices） • （1）核酸打分矩阵设DNA序列所用的字母表为 = { A，C，G，T } a. 等价矩阵 b. BLAST矩阵 c. 转移矩阵（transition，transversion） （嘌呤：腺嘌呤A，鸟嘌呤G；嘧啶：胞嘧啶C，胸腺嘧啶T） 表3.1 等价矩阵表 表3.2 BLAST矩阵 表3.3 转移矩阵

  34. （2）蛋白质打分矩阵 • （i）等价矩阵 • （ii） 氨基酸突变代价矩阵GCM • （iii）疏水矩阵 • （iv）PAM矩阵（Point Accepted Mutation） • （v） BLOSUM矩阵 （Blocks Amino Acid Substitution Matrices） 其中Rij代表打分矩阵元素 i、j分别代表字母表第i和第j个字符。

  35. PAM矩阵（Point Accepted Mutation） • 基于进化的点突变模型 • 一个PAM就是一个进化的变异单位, 即1%的氨基酸改变 • 这类矩阵里列出同源蛋白质在进化过程中氨基酸变化的可能性。 • 这类矩阵式基于进化原理的 • 证据： • 编码相同蛋白质的基因随着进化发生分歧，相似度降低。 • 科学 • 用得多

  36. 矩阵集合----- PAM-N 如，PAM120矩阵用于比较相距120个PAM单位的序列。 一个PAM-N矩阵元素（i，j）的值： 反应两个相距N个PAM单位的序列中第i种氨基酸替换第j种氨基酸的频率。

  37. 针对不同的进化距离采用PAM 矩阵 序列相似度 = 40% 50% 60% | | | 打分矩阵 = PAM120 PAM80 PAM 60 PAM250 → 14% - 27%

  38. 归一化打分 实例

  39. BLOSUM 62

  40. 第二节 两两比对算法 1、序列两两比对基本算法 直接方法 — 生成两个序列所有可能的比对，分别计算代价函数，然后挑选一个代价最小的比对作为最终结果。 本质问题：优化 动态规划寻优策略 动态规划算法（Dynamic Programming）

  41. 最短路经问题 C1 W1 终点 起点 W2 C2 路径1：C1 + w1 ？ 路径2：C2 + w2 ？ 取最小值！ 算法求解: 从起点到终点逐层计算

  42. 利用动态规划方法求解序列的两两比对 ATTC………CGAAGA AGTC………GAAGGT 起点 终点 ATTC………CGAAG AGTC………GAAGG A T + （1） ATTC………CGAAGA AGTC………GAAGG - T + （2） ATTC………CGAAG AGTC………GAAGGT A - + （3）

  43. 求解过程 ATTC………CGAAGA AGTC………GAAGGT 起点 终点 • 从两个序列前端开始 • 逐步推进 • 直到两个序列的末端。

  44. 中间过程：比对0:S:i与 0:T:j 序列S: i-1 i i+1 序列t: j-1 j j+1 序列S: i-1 i i+1 Case1: 匹配（si，tj ) 序列t: j-1 j j+1

  45. 序列S: i-1 i i+1 序列t: j-1 j j+1 序列S: i-1 i i+1 Case2: 删除（si， -） 序列t: j-1 j j+1

  46. 序列S: i-1 i i+1 序列t: j-1 j j+1 序列S: i-1 i i+1 Case3: 插入（-，tj ） 序列t: j-1 j j+1

More Related