Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) Gianluca Straface Policlinico Abano Terme

1. Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) Gianluca Straface Policlinico Abano Terme

2. Definizione 1921 1968 1976 1980 1990 2003 1935 2012 1947 Khan et al. Focus on the association between insulin resistance, acanthosis nigricans, and hyperandrogenism • NIH expert conference • Hyperandrogenism • Oligo-ovulation • Exclusion of other disorders Kierland et al Acanthosis nigricans is frequent in women with hyperandrogenism and diabetes Archad and Thiers the diabetes of bearded women • Rotterdam criteria • Oligo/anovulation • Clinical or biochemical hyperandrogenism • Polycystic ovaries Burghen et al. PCOS with hyperandrogenism had insulin resistance Bron and Winkelmann suggested a genetic base for Insulin resistance diabetes mellitus Stein and Leventhal Amenorrhea with Polycystic ovaries

3. Definizione Disordine riproduttivo-metabolico multisistemico, caratterizzato fisiopatologicamente dalla variabile giustapposizione di disfunzioni ipotalamico-pituitario-ovariche e anomalie metaboliche. “ itslimits are vagueasthoseof the Sahara or the Sudan” “I knowitwhen I seeit” 1992 JW Goldzieher

4. PCOS: sindrome XX? Adattato da Sam and Dunaif , Trends in Endocrinology and Metabolism 2007

5. Epidemiologia PCOS Il più comune disordine endocrino-metabolico nella popolazione femminile. La principale causa di sterilità anovulatoria. Si riscontra nel 5-10% delle donne in età riproduttiva. Rappresenta il 90% dei quadri di iperandrogenismo.

6. Epidemiologia PCOS La prevalenza della sindrome varia molto a seconda dell’etnia considerata: mentre nelle donne caucasiche si presenta tra il 6.5 e il 9% della popolazione femminile, è ancora più frequente nelle popolazioni ispanico – caraibiche e del sudest asiatico. E’ ben documentato che la PCOS tende a presentare un’aggregazione familiare: la prevalenza, infatti, è circa 5-8 volte più alta in donne con familiarità rispetto alla popolazione generale, in particolare se sono affette parenti di primo grado.

7. Definizione

8. Presenza di 1 + 2: • Anovulazione cronica • Segni clinici e/o biochimici di iperandrogenismo • esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico

9. Presenza di almeno due: oligo-amenorrea e/o anovulazione, segni clinici o biochimici di iperandrogenismo, diagnosi ecografica di ovaie policistiche. esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico

10. Diagnosi • Segni clinici

11. Diagnosi oligo/amenorrea • Segni clinici Oligoamenorrea: per intervalli tra due flussi mestruali compresi tra 42 e 180 giorni Amenorrea: per assenza di flusso mestruale per periodi superiori a 180 giorni • Rilevabili in oltre la metà delle pazienti con PCOS: • nella maggior parte dei casi oligomenorrea • vera e propria amenorrea in circa il 30% delle pazienti

12. Diagnosi anovulazione • Segni clinici Mancanza di segni di ovulazione Imprevedibilità del ciclo (non da deprivazione progestinica)

13. Diagnosi irsutismo • Segni clinici eccessiva crescita pilifera con distribuzione di tipo maschile in zone del corpo normalmente glabre. Diagnosi differenziale ipertricosi crescita eccessiva di peli terminali in regioni corporee dove sono fisiologicamente presenti.

14. Diagnosi irsutismo • Segni clinici score di Ferriman e Gallwey punteggio < 7 →normale punteggio > 7 →crescita pilifera androgeno-mediata. Possibili fattori interrazziali

15. Diagnosi acne • Segni clinici 20-25% persiste anche nell’età adulta Acanthosis nigricans 5-50% correlata alla presenza di una severa iperinsulinemia nelle donne obese e con iperandrogenismo interessa comunemente la vulva

16. Diagnosi • Segni clinici • Valutazione ecografica

17. Diagnosi • Valutazione ecografica • ovaie aumentate di volume • contenenti un aumentato numero (> 10) di piccoli follicoli di diametro tra i 2 e gli 8 mm disposti principalmente sotto la corticale ovarica come a formare una corona di rosario • presenza di uno stroma ovarico maggiormente rappresentato e di aspetto iperecogeno

18. Diagnosi Valutazione ecografica Diagnosi differenziale • Pattern multifollicolare: • Ovaie di dimensioni normali o di poco ingrandite • 6-10 follicoli di 4-10 mm di diametro • Stroma normale

19. Diagnosi differenziale Section Area :10.65cm2 Stroma area: 4.53 cm2 Stroma / Area ratio: 0.425 Section Area : 4.1 cm2 Stroma area: 1.25 cm2 Stroma / Area Ratio : 0.30 MFO PCO

20. Diagnosi • Segni clinici • Valutazione ecografica • Parametri ormonali

21. Diagnosi • Parametri ormonali: DOB NB In fase follicolare precoce di un ciclo spontaneo o indotto con progestinico(2° - 3° giorno) FAI

22. Diagnosi • Parametri ormonali: • eccesso di androgeni circolanti • testosterone (T) • androstenedione (A) • deidroepiandrostenedione solfato (DHEAS) • 17 idrossi progesterone (17OHP) 50% produzione diretta di ovaio e surrene 50% conversione di A e DHEA Prevalente produzione ovarica Prevalente produzione surrenalica Iperfunzione surrenalica in circa il 25% di queste pazienti!

23. Esclusione di altre condizioni endocrine che possano simularne il quadro clinico 4-6% <1% <1%

24. Fisiopatologia IPERANDROGENISMO E ANOVULARIETA’ Homburg, HumReprod,2009

25. Fisiopatologia

26. Fisiopatologia • Elevati valori di LH • alterazione pulse LH • Rapporto LH/FSH generalmente aumentato (>2) • concentrazioni di FSH normali o ridotte All’aumento del BMI corrisponde una proporzionale diminuzione dell’ampiezza e della frequenza del rilascio di LH! Iperstimolazione cellule della teca Iperplasia teco stromale Iperproduzione di androgeni

27. Fisiopatologia

28. Fisiopatologia • Riduzione dei livelli di SHBG • stimolata dagli estrogeni • inibita dagli androgeni • livelli plasmatici sono inversamente correlati ai livelli di insulina. Aumento androgeni liberi circolanti

29. Fisiopatologia

30. Fisiopatologia • Caratteristiche metaboliche

31. Fisiopatologia Obesità • Caratteristiche metaboliche dal 40% al 70% distribuzione prevalentemente centrale del grasso corporeo ↑ waist to hip ratio (WHR) cut-off = 0.85

32. Fisiopatologia • Caratteristiche metaboliche

33. Fisiopatologia Iperinsulinemia/Insulino-resistenza • Caratteristiche metaboliche • Ridotta capacità dell’insulina ad agire efficacemente sui tessuti bersaglio periferici (in particolare muscoli e fegato). • Prevalenza 20 - 40% Come si valuta L’iperinsulinemia non può essere esclusivamente ricondotta allo stato di insulino-resistenza! • Insulina basale ↑ • OGTT → iperrisposta insulinemica (soprattutto da 0-60 min)

34. Fisiopatologia Prevalenza dell’ iperinsulinemia nelle pazienti PCOS • Caratteristiche metaboliche Obese (60%) Normoinsulinemiche 30% Non obese (40%) Iperinsulinemiche 70% Normoinsulinemiche 60% Iperinsulinemiche 40%

35. Ruolo dell’insulina nella fisiopatologia della PCOS • stimola la produzione di androgeni agendo, sinergicamente all’ LH, sul sistema enzimatico del citocromo P450c17 • ↓ SHBG • ↑ espressione 5-α-reduttasi

36. PCOS – Sindrome metabolica - insulinoresistenza PCOS 43-47% 76-80% 50-80% Metabolic syndrome Insulin resistance Adapted from Essah et al, JEI 2006

37. Conseguenze a lungo termine

38. Terapia Quale problema incide maggiormente sulla qualità di vita della paziente? IRSUTISMO • Migliorare il problema estetico con procedure cosmetiche

39. Terapia La perdita di peso anche minima (5%) riduce il grasso viscerale e totale, ripristina l’ovulazione, ristabilisce la normale ciclicità mestruale, migliora il tasso di fertilità, riduce le concentrazioni di androgeni e insulina. regolarizzazione del ciclo in breve tempo; riduzione di acne e irsutismo. I risultati si limitano al periodo di assunzione Impatto sul metabolismo accertata teratogenicità; necessità di una terapia combinata estro-progestinica. decremento dell’insulina circolante → riduzione degli androgeni circolanti aumento di SHBG

40. INFERTILITA’ 40% delle donne con PCOS Iperinsulinemia eccessivo reclutamento iniziale di follicoli Ipersecrezione di LH Anovulazione cronica Atresia Follicolare Aumentata produzione di androgeni

41. Trattamento infertilità • Ripristinare l’ovulazione! Diametro follicolo >18 mm

42. Trattamento infertilità • Ripristinare l’ovulazione! GONADOTROPINE ESOGENE Il loro utilizzo necessita attento monitoraggio ecografico per : Maggiore rischio di gravidanze plurigemellari Sindrome da Iperstimolazione ovarica (OHSS) • OHSS: • Aumento volume ovarico • Aumento della permeabilità capillare • Edema

44. Lord et al, BMJ, 2003

45. Lord et al, BMJ 2003

46. INOSITOLO Una molecola di inositolo fosfoglicano contenente D-chiro inositolo e galattosammina ha un ruolo nell’attivazione degli enzimi chiave che controllano il metabolismo ossidativo e non ossidativo del Glucosio Larner Endocr J, 1994 Un deficit di D-chiro inositolo fosfoglicano potrebbe essere implicato nei meccanismi dell’insulino-resistenza. Il D-chiro inositolo migliora la funzione ovulatoria e le gravi alterazioni metaboliche correlate all’insulino-resistenza nelle donne con PCOS Nestler et al, NEJM, 1999

47. Caratteristiche cliniche e biochimiche delle pazienti Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

48. Outcome di trattamento con il mio-inositolo Papaleo et al. Gynecol Endocrinol 2007

49. EFFETTI METABOLICI DELL’INOSITOLO AUC insulina Risposta insulinemica post OGTT Patients under MYO administration showed a reduction of both insulin plasma levels before and 30 minutes after oral glucose load. *p<0.05, **p<0.01. AUC of insulin (suntracted af baseline) after oral glucose load (OGTT). MYO administration significantly reduced the AUC of insulin after 12 weeks of treatment (Group A). Control subjects (Group B) did not show changes. *p<0.05. Genazzani et al. Gynecol Endocrinol 2008

50. EFFETTI OVULATORI DELL’INOSITOLO NUMERO DI DONNE CON PCOS CHE HANNO OVULATO DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE DI D-CHIRO INOSITOLO O PLACEBO PER SEI-OTTO SETTIMANE Nestler et al., NEJM, 1999