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TEMSIROLIMUS

TEMSIROLIMUS. Begoña Mellado Servicio de Oncología Médica. Hospital Clinic. Barcelona. Temsirolimus (CCI-779). Ester soluble de rapamicina Se metaboliza a nivel hepático en sirolimus. Efecto anti-tumoral sin efecto immunosupresor:

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TEMSIROLIMUS

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Presentation Transcript

  1. TEMSIROLIMUS Begoña Mellado Servicio de Oncología Médica. Hospital Clinic. Barcelona

  2. Temsirolimus (CCI-779) • Ester soluble de rapamicina • Se metaboliza a nivel hepático en sirolimus • Efecto anti-tumoral sin efecto immunosupresor: - fármacocinético: inhibición función linfos T transitoria y reversible (24 horas) Primer agente anti-diana aprobado por beneficio en supervivencia en carcinoma renal

  3. mToR and Cancer Metilado 30 % TEMSIROLIMUS Compite con FKBP-12 Activado 60% HIF

  4. RTK Efecto anti-angiogénico Membrane Amino acid PI3K AKT mTOR - temsirolimus Translation & Stability ofHIF-1 transcript VEGF gene expression Tumor Angiogenesis

  5. Efecto antiproliferativo Growth factor Amino acids PI3K PDK-1 AKT mTOR Phosphatases kinase Protein stability - p27 kip1 - cyclin D1 - others temsirolimus P70 S6-K 4E-BP-1 - Protein translation - ribosomal proteins - cyclin D1, c-myc S G1

  6. Ensayos fase I en monoterapia • Estudio 100: IV diariamente x 5 días c/ 2 semanas • 63 pacientes tratados con dosis de 0.75 – 24 mg/m2/día • De 16 pacientes con RCC (10 evaluables), hubo 1 PR + 1 MR + 6 SD • Estudio 101: IV semanal • 24 pacientes tratados con dosis de 7.5 – 220 mg/m2/semana • De 6 pacientes con RCC (5 evaluables), hubo 1 PR + 3 SD Las PR ocurrieron con las dosis de 3,7 mg/m2/día (estudio 100) y de 15 mg/m2/semana (estudio 101) No una relación dosis-respuesta

  7. Ensayo realizado en pacientes con RCC avanzado, refractario a tratamiento y multi-pretratado. • Se evaluaron 3 dosis de temsirolimus diferentes: • 25 mg • 75 mg • 250 mg • Se evaluó la respuesta según las diferentes dosis y según la estratificación por criterios pronósticos de Motzer.

  8. Respuesta según dosis * Clinical Benefit = PR + MR + SD >=24 weeks

  9. Supervivencia según grupos de riesgo de Motzer Risk Group Number of Patients (%) Median Survival Months (95% CI) 200-US(second-line, n=105*) Favorable 8 (8%) 24 (18, 27) Intermediate 48 (46%) 23 (17, 26) Poor 49 (47%) 8.2 (7, 10) Overall 111 15 (10, 18) * Pts for whom prognostic factor data available MSKCC Data(first-line, n=437**) Favorable 79 (18%) 30 (21, 38) Intermediate 271 (62%) 14 (12, 16) Poor 87 (20%) 4.9 (4.3, 6.3) Overall 463 13 (12, 15) ** Interferon-based treatments

  10. RANDOMISE Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.

  11. Criterios de inclusión 1. Karnofsky 60-70% 2. Hb < LSN 3. Ca corregido > 10 mg/dL 4. LDH > 1.5 LSN 5. Localización de M1 en > 1 órgano 6. < 1 año desde el diagnóstico Los pacientes debían tener de 3 a 6 factores de mal pronóstico: Criterios de Motzer Otros Hudes et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.

  12. Temsirolimus mejora supervivencia 49% Incremento global de SG respecto IFN Hudes G et al. N Engl J Med. 2007;356:2271.

  13. No impacto de la nefrectomía en el beneficio de temsirolimus Logan T et al. ASCO 2008 Annual Meeting. Abstract 5050.

  14. Subanálisis de grupos

  15. 30/36 en IFN 25/37 en TEM 30/36 en IFN c. papilar

  16. CÉLULAS CLARAS CARCINOMA PAPILAR

  17. Analysis of PTEN and HIF-1alpha and correlation with efficacy in patients with advanced renal cell carcinoma treated with TEM vs INF Figlin et al. Cancer 2009 Análisis exploratorio del estudio Global IH 416 pts PTEN 51% HIF 60% HIF-1 HIF

  18. Transcriptional Profiles in Peripheral Blood Mononuclear Cells Prognostic of Clinical Outcomes in Patients with Advanced Renal Cell CarcinomaMichael E. Burczynski et al. Clin Cancer Res 2005 Fig. 1 Unsupervised hierarchical clustering of RCC patient PBMC profiles using all expressed genes present in at least one sample and possessing a frequency of >10 ppm in at least one sample (5,424 genes total)

  19. Most Common Temsirolimus Toxicities Associated With 25-mg Dose Bhojani N et al. Eur Urol. 2008..

  20. Most Common Temsirolimus Toxicities Associated With 25-mg Dose (Cont.) Bhojani N et al. Eur Urol. 2008..

  21. TEM y en combinación con agentes anti- VEGF SUNITINIB stop por toxicidad SORAFENIB Aumento del síndrome mano-pie, HTA, proteinuria 25 respuestas in 48 pacientes (52%) BEVACIZUMAB (fase I/II) 12 (RCC células claras) 7 PR y SD DLT Hipertrigliceridemia Gº 3 Mucositis Grado º 3 Dosis recomendada: TEM 25 mg/semana+ bevacizumab 10 mg/kg c/2 sem

  22. Phase I study of TEM and bryostatin in patients with metastatic renal cell carcinoma. Wong et al. ASCO 2009 TEM (10-37,5 MG) + BRYO 20 MCG/m2 Tox GIII: neumonitis, hematológica, trombosis Se observan respuestas y estabilizaciones duraderas en CCR TEM BRYO

  23. Estudio 3311 Temsirolimus + Bevacizumab 25 mg IV QW 10 mg/kg IV Q2W (n = 400) R A N D O M I Z E •Tx 1a línea RCC de células claras (n=800) Bevacizumab + INF-α 10 mg/kg IV Q2W 9MU SC TIW (n = 400) Endpoint primario: PFS

  24. Estudio 404 Temsirolimus 25 mg IV QW (n=220) R A N D O M I Z E •Fallo a Sunitinib • Tx 2a línea (n=440) Sorafenib 400 mg PO BID (n=220) Endpoint primario: PFS, Tolerabilidad

  25. Ongoing Studies in Metastatic RCC

  26. Gracias

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