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HEPATITES C

HEPATITES C. Virus de l’hépatite C . Années 70, la sérologie HAV et HBV a permis de montrer que 90% des hépatites post-transfusionnelles étaient nonA / nonB Découverte du virus en 1989 (Choo et al.)

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HEPATITES C

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  1. HEPATITES C

  2. Virus de l’hépatite C • Années 70, la sérologie HAV et HBV a permis de montrer que 90% des hépatites post-transfusionnelles étaient nonA / nonB • Découverte du virus en 1989 (Choo et al.) • Premier virus mis en évidence par des techniques de biologie moléculaire sans que la particule virale soit vue en microscopie électronique et en l ’absence de système de culture cellulaire. . Virus RNA enveloppé,simple brin ,de polarité +,9.5 kb.

  3. Virus ARN sb polarité +,ARN poly => erreurs :mutations ++, 6 génotypes.

  4. Cycle réplicatif du VHC • mal connu, homme seul hôte naturel • Chimpanzé peut être infecté, « souris » foie humanisé • Récepteur = CD 81 (interaction HVR2 de E2 HCV) • Rôle du récepteur au LDL évoqué • absence de système de réplication ou de culture in vitro efficaces (ex cellules hépato : réplic. Transit.) • Tropisme hépatocytaire • Possibilité d'infection des monocytes, macrophages, lymphocytes

  5. Cycle de multiplication du HCV(Flavivirus – virus ARN  –enveloppé) R E P L I C A T I O N C Y T O P L A S M I Q U E Décap- sidation Synthèse de protéines Protéines structurales Assemblage Péné- tration Attachement Libération Protéines nonstructurales (ARN pol) ARN ARN ARN ARN Réplication de l'ARN viral Cytoplasme Noyau RécepteurCD81, LDL

  6. Variabilité du VHC • Production de 1010 particules virales par jour • Erreurs de la NS5B réplicase, pas d’activité auto-réparatrice • Pression de sélection de mutants par la réponse immunitaire de l’hôte • présence de quasi-espèces échappant à la réponse immune • Classification génotypique • 6 types (1, 2, 3...), nbreux sous-types (a, b...) • existence de génotype différents en fonction des pays et des groupes à risque • Importance du génotype pour la réponse au trt

  7. Répartition géographique des différents sous types 1a, 1b, 3 1a, 1b,2 3, 4 1a, 1b+++ 2, 3 1b+++ 1a, 2 2 4 4 • 1a : < 50 ans, IVDU • 1b : > 50 ans, Transfusés • 3 : IVDU • 4 : IVDU, nosocomiale

  8. Epidemiologie du VHC • Distribution mondiale, endémique (150 à 200 millions individus dans le monde) • 3 zones de prévalence : • zone de faible prévalence (<0,5%) • pays scandinaves, Canada, Suisse • zone de prévalence intermédiaire (1%) • USA, Europe de l'Ouest • zone de forte prévalence (>2% 10%) • Asie, Afrique, Amérique du Sud, Europe de l'Est • Prévalence en France : 1,2 à 1,3% (500 000 à 600 000 personnes infectées) dont 80% sont virémiques et 75% ne connaissent pas leur statut sérologique 30% chez coinfectés VIH

  9. Transmission du VHC • Parentérale : 60 à 70% • post transfusionnelle en diminution (dépistage obligatoire des dons du sang Jan 90) • percutanée (toxicomanes) non enrayée (70%), hémodialysés (20%) • Sexuelle < 5% • Materno-foetale (4% si HCV seule, 12% si co-infection VIH-VHC) • Intra-familiale : difficile à évaluer (rasoirs, brosse à dents..) • Autres : acupuncture, tatouage, piercing... Au total, 10% à 20% des cas sont encore d'étiologie indéterminée

  10. VHC et santé publique • Dans les pays industrialisés, le VHC est responsable de: • 10 à 20 % hépatite aiguë • 70 à 80 % hépatite chronique • 40 % carcinome hépato-cellulaire • 30 % transplantations hépatiques • L’incidence des nouveaux cas symptomatiques est estimée à 1-3/100 000/an • diminution du risque résiduel transfusion sanguine (1/515 000 dons) • diminution de la transmission nosocomiale • La toxicomanie intra-veineuse reste le principal mode de transmission

  11. Histoire naturelle - Hépatite C 4 à 12 semaines 90% asymptomatique 10% symptomatique Rares hépatites fulminantes Contage Hépatite aiguë 20% 80% Guérison Infection chronique > 95% Hépatite chronique < 5% 10 à 20% CHC Cirrhose Portage sain 3 à 5% par an Facteurs prédictifs : Alcool Age > 40 ans Immunodépression

  12. Diagnostic du VHC (1) • Marqueurs indirects : Diagnostic sérologique = Test ELISA 3° génération Recherche des anticorps circulants dirigés contre les protéines virales, par méthode immunoenzymatique : ELISA Utilisation de peptides de synthèse ou de protéines recombinantes (capside, protéines non structurales) Sensibilité proche de 100% chez immunocompétents

  13. Test ELISA • COMMENT DEPISTER ? • 1 test ELISA de 3° génération • si ELISA +, il est prudent de • confirmer sur un deuxième prélèvement • si ELISA douteux, recherche • directe du virus par PCR qualitative

  14. Qui dépister ? • Nécessité de cibler les groupes à risque (toxicomanes anciens usagers ou actuels, personnes transfusées avant 1991, population carcérale, interventions invasives avant 1996, accident contaminant) • Don du sang, don d’organes • Campagne de dépistage massif

  15. Cinétique des anticorps anti-VHC • Apparition des anticorps 4 à 5 semaines après le pic de transaminases, soit 12 à 15 semaines après la contamination • Anti-C22 et/ ou Anti-C33 sont les premiers à apparaître • En cas de guérison, ils sont parfois les seuls à persister

  16. Limites des tests sérologiques • Négatifs durant la séroconversion (fenêtre sérologique de 12 semaines) • Attention chez l'immunodéprimé ou le dialysé chronique, les anticorps apparaissent plus tardivement voire restent négatifs • Intérêt des méthodes de biologie moléculaire

  17. Diagnostic du VHCMarqueur direct • Techniques de biologie moléculaire • RT-PCR qualitative (seuil 50 UI/ml = 100 copies/ml) • RT-PCR quantitative (seuil 600 UI/ml = 1000 copies/ml) • Techniques de b-DNA ou amplification du signal (seuil 615 UI/ml) • RT-PCR Temps réel (seuil 12 UI/ml = 20 copies/ml) • Identification du génome viral dans le sang (plasma/sérum +++++, cellules mononuclées) ou les tissus (foie). • Détection et quantification de l’antigène VHC (évaluer pour diminuer la fenêtre sérologique)

  18. Indications de la PCR VHC • Chez tout patient ayant une sérologie positive (quelque soit les transaminases) • Diagnostic d'infection à VHC au stade aigu pré-sérologique • Sérologie indéterminée • Diagnostic chez nouveau-né ou enfant né de mère séro+ • Evaluation de l'infection chez le sujet transplanté ou immunodéprimé • Suivi des personnes exposées après un accident d'exposition au sang • Suivi de traitement

  19. Typage du VHC • SEROTYPAGE • technique ELISA, mise en évidence des anticorps dirigés contre des peptides représentatifs de chaque type) • GENOTYPAGE • analyse de profil après digestion du produit amplifié par enzymes de restriction • séquençage • hybridation avec des sondes spécifiques des types différents = INNOLIPA HCV II

  20. Diagnostic et suivi d’une hépatite aiguë VHC • Diagnostic : • élévation des transaminases • sérologie de dépistage le plus souvent négative (fenêtre sérologique) • intérêt des Ag VHC en cours d'évaluation • intérêt de la PCR qualitative • En cas de guérison : • négativation de l'ARN viral • normalisation des transaminases • disparition possibles de certains Acs (persistance anti-c22, anti-c33) • Surveillance à long terme des transas et de la PCR

  21. Diagnostic et suivi d ’une hépatite chronique VHC • Devant tout patient séropositif pour le virus de l'hépatite C, faire un dosage de transaminases et une PCR qualitative • Hépatite chronique avec transas et PCR+ • surveillance clinique et biologique • PBH pour juger de l'évolutivité et décider d'un éventuel traitement • si trt : faire une PCR quantitative et un typage du virus • Hépatite chronique avec transas normales et PCR + • PBH discutée

  22. Traitement des hépatites C Moments des traitements antiviraux Contage Hépatite aiguë 30% 70% Traitement Guérison Infection chronique > 95% Hépatite chronique 10 à 20% CHC Cirrhose 3 à 5% par an Traitement

  23. Interféron- et Peg IFN • Propriétés antivirales non spécifiques, immunomodulatrices et antiprolifératives • augmentation de 2’5’ oligoadénylate synthétase activation ribonucléase (LRNase) destruction ARN viral • activation protéine kinase arrêt assemblage des ribosomes nécessaires à la synthèse des protéines virales • augmentation expression des molécules classe I reconnaissance par les cellules T cytotoxiques • maturation des cellules T cytotoxiques et activation des cellules NK • Analogue nucléosidique (analogue synthétique de la guanosine) terminateur de chaîne Ribavirine

  24. Traitement des hépatites C La combinaison ribavirine/interféron-naïfs % réponse soutenue virologique : ARN indétectable après 6 mois d’arrêt thérapeutique Combinaison ribavirine/interféroninterféron/placébo 24 semaines 48 semaines 48 semaines Génotype 1 17 29 (50%) 10 Génotype non 1 67 (80%) 65 31 ARN > 2 M 27 38 10 ARN < 2 M 44 46 30 Poynard et al. Lancet 1998; McHutchinson N Engl J Med 1999

  25. Précautions à prendre en cas d’hépatite C • dans la prise en charge médicale • règles universelles d’hygiène • décontamination du matériel d’endoscopie (glutaraldéhyde 2% 20 minutes) • mise à disposition de matériel à usage unique chez les toxicomanes • dans l’entourage d’une personne infectée • risque de transmission sexuelle faible • éviter le partage des objets de toilette

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