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Déficit en 1-antitrypsine Manifestations vasculaires

Déficit en 1-antitrypsine Manifestations vasculaires. Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS. Vascularites avec auto-anticorps anti-cytoplasme des PNN. Déficit en 1-antitrypsine. ANCA : Auto-anticorps Anti-Cytoplasme des PNN. C-ANCA. P-ANCA. www.vascularite.com.

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Déficit en 1-antitrypsine Manifestations vasculaires

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Presentation Transcript

  1. Déficit en 1-antitrypsineManifestations vasculaires Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU AMIENS

  2. Vascularites avec auto-anticorps anti-cytoplasme des PNN Déficit en 1-antitrypsine

  3. ANCA : Auto-anticorps Anti-Cytoplasme des PNN C-ANCA P-ANCA www.vascularite.com

  4. Vascularites à C-ANCA anti-protéinase 3Phénotypes 1-antitrypsine Pays Nb patients Nb PiZZ Fréquence allèle Z patients contrôles France 37 3 17,6% 1,9% Suède 105 1 9,0% 2,4% Autriche 32 2 10,9% 1,4% Australie 31 1 6,5% 0,9% UK 99 1 5,6% 1,8% Danemark 44 0 9,1% 2,4% Allemagne* 79 1 8,9% 2,5% ATS/ERS statement Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818-900 *Borgmann S Clinical Immunology 2001;98:244-248

  5. Granulomatose de Wegener www.vascularite.com Seo P Am J Med 2004;117:39-50

  6. Vascularite C-ANCA  Allèle Z 1-ATVascularite P-ANCA  Allèle S 1-AT C-ANCA (n= 99) P-ANCA (n= 99) Diagnostic spécifique 70 32 Wegener 46 5 micropolyangéite 16 13 Churg-Strauss45 PAN11 GN rapidement progressive 3 8 ANCAanti-PR372/97anti-MPO + : 72 anti-MPO - : 27 Griffith ME Nephrol Dial Transplant 1996;11:438-443

  7. Granulomatose de Wegener www.vascularite.com

  8. Vascularite C-ANCA  Allèle Z 1-ATVascularite P-ANCA  Allèle S 1-AT Londres C-ANCA P-ANCA Contrôles (n= 99)(n= 99) (n= 2310) Allèle Z 5,5% 1,8% RR= 3p= 0,004 NS Allèle Santi-MPO +anti-MPO – 9,4% 9,1% 9,3%4,6% NSRR=2p= 0,004 Griffith ME Nephrol Dial Transplant 1996;11:438-443

  9. Vascularites à ANCAHémorragie intraalvéolaire www.vascularite.com

  10. Vascularite à C-ANCA anti-protéinase 3Allèle Z 1-AT : facteur pronostique Malmö vascularites à C-ANCA anti-PR3 (n= 99) PiZ positif (n= 18) PiZ négatif (n= 81) Dissémination maladie : nombre organes atteints  p< 0,01 Risque récidive NS Mortalité globale7/18 39% p< 0,05 13/81 16% Recommandation Phenotypage 1-AT en cas vascularite à C-ANCA anti-PR3 Elkouzi AN J Intern Med 1994;236:543-548 Segelmark M Kidney Int 1995;48:844-850

  11. Vascularites à ANCA www.vascularite.comSeo P Am J Med 2004;117:39-50

  12. AC anticytoplasme PNN (ANCA)Déficit en 1-antitrypsine PiZZ homozygotes Patients PiZZ (n= 191) Contrôles PiMM (n= 272) IFI C-ANCA15p< 0,0055 P-ANCA6p< 0,051 ELISA anti- granules35p< 0,00018 ELISA anti-PR3 0/35NS1/8 ELISA anti-MPO 2 NS 3 Anti-HLE 11 p< 0,05 5 ANCA 45 23,6% 18 6,6% Vascularite 2/45 non MPO, PR31/18anti-PR3 vascularite non classée Wegener GN rapidement progressive Déficit 1-antitrypsine ne peut induire vascularite ANCA : Amplification Audrain MAP Nephrol Dial Transplant 2001;16:39-44

  13. Vascularites à ANCAGlomérulo-Néphrite Rapidement progressive www.vascularite.com

  14. Déséquilibre liaison bloc Serpines Ch 14q32.1Granulomatose de Wegener Bloc gènes des SERPINES1-antitrypsine(1PI) situé chromosome 14q32.11-antichymotrypsine inhibiteur protéine C (PCI) corticosteroid-binding globulin (CBG) 1-antitrypsinelike pseudogène Risque génétique de granulomatose de Wegener GW Simple Tamdem Repeat Polymorphism (STRP) 79 GW versus 128 contrôles Déséquilibre liaison entre régions polymorphiques du bloc des Serpines Déséquilibre liaison entre 3 gènes : 1PI, PCI, CBG Haplotype SERPINES impliqué GW Borgmann S Clinical Immunology 2001;98:244-248

  15. Dysplasie Anévrysme Dissection Déficit en 1-antitrypsine

  16. Dysplasie fibro-musculaire artère rénaleGénotypes 1-antitrypsine : PiM1, PiZ, PiS Paris essai Cas  Contrôles Cas (n= 161 consécutifs) ♀= 85%, caucasiens, âge moyen= 44 ± 14 ans HTA réno-vasculaire : aspect en chapelet de perles Contrôles (n= 1085) HTA n= 353 ; normoTA n= 288 ; ♀ normoTA n= 444 PiM1 NS PiZ NSpuissance détection essai 67-88% PiS NSmodification 10% fréquences 3 allèles Perdu J J Hypertens 2006;24:705-710

  17. Anévrysme aorte abdominale Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006; 354: 2067-2068

  18. Anévrysme aorte abdominaleDéficit 1-antitrypsine ou Allèles déficitaires Essais Cas  Contrôles Malmö Autopsies Elkouzi AN J Intern Med 1994;236:587-591 30 cas consécutifs déficit sévère 1-AT appariés à 120 contrôles Anévrysmes AA 1/30 OR= 2,65 [0,5 – 15,0] 1/120 Pittsburg, LondonSt Jean P Hum Hered 1996;46:92-97 Anévrysmes AA Pittsburg n= 77 allèles déficitaires 1-AT London n= 96 NS versus contrôles MunichSchardey HM J Cardiovasc Surg 1998;39:535-539 Anévrysmes AA opérés (n= 126) versus Contrôles (n= 300) PiS 7,8% NS PiZ 3,0% NS Malmö Elkouzi AN Eur J Vasc Endovasc Surg 1999;17:149-154 Anévrysme AA (n= 102) versus Population générale PiZ 7/102 6,8% NS 4,7% (200 000 NNés)

  19. Anévrysme aorte abdominale Verma S, Lindsay T New Engl J Med 2006; 354: 2067-2068

  20. Anévrismes viscéraux2 - 3 X moins fréquents que AAA

  21. Rupture anévrysme artère spléniqueTransplantation hépatique pour Cirrhose Déficit 1-antitrypsine New Orleans, New York Transplantation hépatique : série rétrospective 1989 → 1998 Rupture anévrysme art splénique : 4 cas/1767 après transplantation ¾ cirrhose par déficit 1-AT ¾ décès ¼ cirrhose biliaire primitive ¼ Anévrysme splénique déficit 1-AT + versus déficit 1-AT - 3/19 OR= 327 [32 – 3320] 1/1748 Enquête centres transplantations USA : 30 réponses/124 centres Rupture anévrysme art splénique : 17 cas après transplantation 12/17 70% cirrhose par déficit 1-AT 7/17 41% décès 11/17 65% CBP/cholangite sclérosante 4/17 24% Dépistage anévrysme artère splénique avant transplantation pour cirrhose sur déficit 1-antitrypsine Gaglio PJ Am J Gastrolenterol 2000;95:1531-1534

  22. Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien Coil endovasculaire Anévrysme communicante antérieure Al-Shahi R BMJ 2006;333:235-240

  23. Anévrysme intracrânien hémorragie méningéeGénotypes allèles S et Z 1-antitrypsine Anévrysmes intracrâniens rompus avec hémorragie méningée Japan Cas versus Contrôles Population générale (n= 195) (n= 195) Allèle PiS 0 0 0,0004 Allèle PiZ 0 0 0,0002 Korean Cas versus Contrôles Population générale (n= 189) (n= 94) Allèle PiS 0 0 0,0031 Allèle PiZ 0 0 0,0061 Puissance détection essai ? Yoneyama T Stroke 2004;35:e376-e378

  24. Hémorragie méningée Anévrysme intracrânien Anévrysme sommet tronc basilaire Anévrysme communicante post G Al-Shahi R BMJ 2006;333:235-240

  25. Anévrysme intracrânien hémorragie méningéeGénotypes allèles S et Z 1-antitrypsine Cincinnati Anévrysmes intracrâniens rompus et hémorragie méningée Essai : Cas  Contrôles06/97 → 02/00 ♀ : 70% ; négroïdes : 24% Cas (n= 107) versus Contrôles (n= 197) Génotype S 6,5% NS 6,1% Génotype Z 0,9% NS 1,0% Génotype S ou Z 7,5% NS 6,6% Kissela BM Stroke 2002;33:1321-1326

  26. AVC et dissection spontanée artère cervicaleGénotypes PiS et PiZ 1-antitrypsine Baladona Spain Cas (n=32) versus Contrôles PiS 8/32 25%p< 0,016% PiZ 0 Vila N Stroke 2003;34:e168-e169 Vila N abstract P108

  27. AVC et dissection spontanée artère cervicaleGénotypes PiS et PiZ 1-antitrypsine Heidelberg, Basel Cas (n= 74) versus Contrôles (n= 74) allèle PiS 1 NS 2 allèle PiZ 3 NS 2 Grond-Ginsbach C Neurology 2004;62:1190-1192 Münster Essai : Cas  Contrôles1992 → 2002 rétrospectif Cas (n= 80) versus Contrôles (n= 80) allèle PiS 2,7% NS 3,4% allèle PiZ 4,0% NS 1,4% Konrad C Stroke 2005;36:9-13

  28. Athérosclérose Déficit en 1-antitrypsine

  29. Athérosclérose : ProgressionGénotypes 1-antitrypsine Essais intervention : progression coronarographie LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial Finland Gemfibrozil vs placebo : ♂ post-pontage aorto-coronaire (n= 395) DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Finland, Sweden, Canada Fenofibrate vs placebo : ♂♀ diabète type II (n= 418) 1-antitrypsine fréquence allèle M1 allèle S 0,7% allèle Z 1,2% 3’UTR11478G→A 5,1 à 7,8% acute phase response : absence upregulation 1-AT Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:644-649

  30. Athérosclérose : ProgressionGénotypes 1-antitrypsine LOCAT Lipid Coronary Angiography Trial(n= 395) Evolution coronarographie Gemfibrozil versus Placebo 1-antitrypsine allèles S ou Z (n= 14) régression 3,0% p= 0,05progression 11,5% 3’UTR11478G→A : acute phase response absence upregulation 1-AT 3’UTR11478GA (n= 24) progression 7,0% progression 14,5% p= 0,03 p= 0,003 p= 0,01 3’UTR11478GG progression 1,4% progression 4,0% DAIS Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (n= 418) Evolution coronarographie Fénofibrate versus Placebo 3’UTR11478G→A : acute phase response absence upregulation 1-AT 3’UTR11478GA (n= 57) progression 7,5% progression 7,6% p= 0,03 NS 3’UTR11478GG progression 3,9% progression 6,3% Talmud PJ Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:644-649

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