Complexity in Biology and Medicine Physics and the City Bologna 15-17 dicembre 2005 Claudio Franceschi CIG, Centro Inter

1. Complexity in Biology and Medicine Physics and the City Bologna 15-17 dicembre 2005 Claudio Franceschi CIG, Centro Interdipartimentale “L. Galvani” University of Bologna ITALY

2. 1° punto il corpo come entità “storica” risultato dell’evoluzione ed il nuovo paradigma della medicina evolutiva

3. Il corpo come entità storico/evolutiva nel DNA c’è scritta non solo l’informazione genetica ma anche tutta la storia evolutiva della nostra specie solo una piccola percentuale del DNA codifica per proteine (“coding regions”) il resto è costituito da geni troncati, pseudogeni, introni, sequenze ripetute, trasposoni, microsatelliti, sequenze che codificano per piccoli RNA…

4. Il corpo come entità storico/evolutiva nel DNA c’è scritta non solo l’informazione genetica ma anche tutta la storia evolutiva della nostra specie solo una piccola percentuale del DNA codifica per proteine (“coding regions”) il resto è costituito da geni troncati, pseudogeni, introni, sequenze ripetute, trasposoni, microsatelliti, sequenze che codificano per piccoli RNA…

6. La storia evolutiva della vita sulla terra è una storia di contaminazioni genetiche “orizzontali” meglio rappresentata da un albero reticolato o da una rete

7. La medicina evolutiva il nostro corpo è il risultato di un processo di adattamento, durato molti milioni di anni, ad un ambiente che è stato drasticamente modificato negli ultimi, pochi, millenni e soprattutto negli ultimi secoli. Il risultato è che siamo dei “disadattati evolutivi”

8. In alcune parti del mondo (paesi ricchi, sviluppati) abbiamo “ottimizzato” l’ambiente (nutrizione, igiene, medicina, condizioni di lavoro)

9. The highest national life expectancy observed for female, 1580 - present L’aspettativa di vita si è più che raddoppiata negli ultimi due secoli Max Plank Institute for Demography, Rostock, Germany, Annual Report 2001

10. il nuovo paradigma dellamedicina evolutiva Le più importanti patologie sono in larga misura la conseguenza del fatto che il nostro corpo è governato da geni e varianti genetiche (polimorfismi) in larga misura “ancestrali” che si sono selezionate per adattarsi ad un ambiente caratterizzato da: • Carestie(oggi opulenza e facile accesso al cibo) • Infezioni(oggi ambiente “igienizzato”) • Grande dispendio di energie fisiche(oggi sedentarietà)

11. 2° punto il corpo come sistema complesso ed i nuovi paradigmi della Biologia Sistemica(Systems Biology) e della Biologia delle Reti(Network Biology)

12. THE PHYSIOME PROJECT Multiscale integration Hunter & Borg, Integration from proteins to organs: the Physiome Project, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol.2003 L’organizzazione a livelli multipli di scale spaziali (da 1 nm per le proteine a 1 m per l’intero corpo) e temporali (da 10-6 a livello molecolare a 109 s per l’intero corpo) richiede una gerarchia di modelli

13. Oltvai & Barabasi, Life’s complexity pyramid, Science2002

14. SYSTEM BIOLOGY • Per capire la Biologiaa livello sistemico dobbiamo esaminare la struttura e la dinamica delle funzioni cellulari e dell’intero organismo, piuttosto che le caratteristiche delle parti isolate di una cellula o di un organismo • Proprietà dei sistemi quali la robustezza emergono come argomento centrale, ed il capire queste proprietà può avere un forte impatto sulla medicina Kitano H, Systems Biology, a brief overview, Science 2002

15. SYSTEM BIOLOGY Sebbene la Biologia Sistemica sia ancora agli inizi, i suoi benefici potenziali sono immensi, sia in termini scientifici che pratici… La Biologia si sta muovendo dal livello molecolare al livello sistemico, e questa transizione sta rivoluzionando la nostra comprensione dei complessi sistemi regolatori biologici e sta fornendo eccezionali opportunità per l’applicazione pratica di queste conoscenze….. Kitano H, Systems Biology, a brief overview, Science 2002

16. SYSTEM BIOLOGY • Forse la conseguenza più importante dello HUMAN GENOME PROJECT è stata quella di spingere gli scienziati verso una nuova concezione della Biologia, ovvero verso l’approccio sistemico • La Biologia Sistemica non studia i geni e le proteine individualmente ed un alla volta, come è stato fatto, del resto con straordinario successo, negli ultimi 30 anni. Piuttosto si interessa di come si comportano e di quali relazioni hanno tra loro gli elementi che costituiscono un sistema biologico, mentre stanno funzionando Ideker T, Galitdki T, Hood L, A new approach to decoding life: Systems Biology, Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001

17. Sistema endocrino Sistema nervoso Sistema immunitario CORPO/MENTE

18. Comunicazioni tra sistema nervoso e sistema immunitario nello stress Webster JI et al, Ann. Rev. Immun., 2002

19. Uno degli obiettivi fondamentali della ricerca biomedica nell’era post-genomica è quello di fare un catalogo sistematico delle molecole e delle loro interazioniper capire come esse determinino quelle “macchine” enormemente complesse che sono le cellule. La Biologia delle reti suggerisce la presenza di leggi universali ed offre una nuova impalcatura concettuale che sta rivoluzionando la biologia e la medicina Nature Rev Genet, 5, 101-113, 2004

20. Barabasi and Oltvai, Nat Rev Genet, 2004 Mappa delle interazioni proteina-proteina nel lievito (S. cerevisiae)

21. Network di interazione proteica nel verme C. elegans

22. Corteccia visiva di macaco (rappresentata come un circuito elettronico)

25. Un sistema di elementi interagenti può essere rappresentato da un oggetto matematico chiamato“grafo”connodio vertici, e con connessioni (edges) così da costituire unarete(network)

26. - un nodo è caratterizzato dalla sua connettività o “grado”K che indica quante connessioni (links) esso ha con altri nodi • La distribuzione della connettività P(k) indica la probabilità che un determinato nodo abbia esattamente K connessioni (si ottiene contando il numero di nodi N(k) con K= 1,2… e dividendo per il numero totale dei nodi)

27. Le reti biologiche sono scale-free Network topology: different system structure, different behaviour Barabasi & Oltvai, Nat. Rev. Genet. 2004

28. Le complesse reti biologiche (metaboliche, di interazione tra geni e tra proteine) sono scale-free (invarianza di scala) caratterizzate da: • Grande Eterogeneità (seguono una legge di potenza) • Robustezza e Ridondanza(tolleranti ad errori e a inattivazioni di nodi) - Rarità degli hubs (nodi altamente connessi)

29. Le reti scale-free sono - gerarchiche - modulari (combinazione iterativa di clusters)

31. Le reti scale-free sono caratterizzate da una distribuzione della connettività P(K) ~ K-g che segue (approssima) una legge di potenza (power law)

33. Confronto tra la distribuzione della connettività in reti scale-free (O) e in grafi random ( □) aventi lo stesso numero di nodi e di connessioni

34. Le reti “scale-free” tendono all’accrescimento ed al rinforzo della connettivitànel corso dell’evoluzionesecondo la regola che“i ricchi diventano più ricchi”i nuovi nodi preferiscono attaccarsi a nodi che sono già altamente connessicomplessizzazione evolutiva

35. ORIGINE DEGLI HUBS NELLE RETI BIOLOGICHE Attaccamento preferenziale Duplicazione genica

38. i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks dal punto di vista della funzione i geni possono essere assegnati a categorie multiple e tale assegnazione può essere “pesata”

39. i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks le mappe rappresentano network di interazioni possibili ed in vivo non tutte le connessioni sono presenti ed attive allo stesso tempo o in ogni tipo cellulare

40. i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks i geni hanno patterns di espressione dinamici nel tempo e nello spazio

41. i geni e le relative proteine non funzionano da soli ma sono inseriti in netwoks Visione probabilistica della funzione del gene (Fraser and Marcotte, Nature Genetics, 36, 559-564, 2004)

42. integrated approach subjective manual curation probabilistic description of gene function the data directly reveal the hierarchy

43. Reti di interazioni fisiche tra geni del lievito (S. cerevisiae) 10.435 interazioni (4 dataset combinati) 7.238 interazioni (3 dataset combinati) 3.344 interazioni (2 dataset combinati)

44. Biologia Sistemica e Matematica La complessità dei sistemi biologici e la enorme quantità di informazioni oggi disponibili a livello di geni, proteine, cellule e organi richiede lo sviluppo di modelli matematici che possano definire le relazioni tra struttura e funzione a tutti i livelli di organizzazione dei sistemi biologici

45. modello troppo complesso modello troppo semplice Rapporto tra efficacia/complessità nei modelli bottom-up

46. Topo Roditori Topo mutante Mammiferi Porcospino Uomo Balena Lunghezza massima di vita (anni)

47. How to study human longevity ? • Centenarians vs young/old subjects 2. Very old sibpairs 3. Twins 4. Families enriched in very old components 5. Longitudinal studies on cohorts of different age

48. the model of centenarians selection remodelling + Centenarians represent an extreme phenotype: 1:8-10,000 centenarians are likelynot simply the more robustbutthose people who adapted and remodelled better and quicker (more hormetic ?)

49. GEHA GEnetics of Healthy Aging Integrated Project of EU 6thFP 7.2 M €, 25 Units (coordinator C. Franceschi) Recruitment and Genome Scanning (nuclear and mitochondrial genomes) of 2800 90+ sibpairs collected in 12 countries Starting date: May 1st 2004

50. Longevity genes in humans (association studies) INFLAMMATION-Immune response STRESS RESPONSE IL-1b CD95 IL-1a IL-1RA Defensins In redand bold gene-positive associations HFETH IFNg IGF1-R HRAS1 IL10 TGFb1 with longevity SIRT3 SOD1 SOD2 TNFa IL6 TLR4 FAS APOB APOA1 APOC3 APOA4 HSP70 p53 PARP WAF-1 Y CHROM Fibrinogen Factor VII Factor V PAI-1 PON1 APOE REN INS TPO PPARg CANCER, DNA REPAIR, CELLULAR PROLIFERATION, APOPTOSIS RISK FACTORS FOR CARDIOVASCULAR DISEASES, DEMENTIA AND DIABETES