Procedure diagnostiche del campione operatorio dopo terapia neoadiuvante.

1. Procedure diagnostiche del campione operatorio dopo terapia neoadiuvante. • Stefania Dante (ULSS 6 Vicenza) • Pavon Ida (ULSS 13 Dolo-VE)

2. Terapia neoadiuvante nel carcinoma della mammella Indicazioni al trattamento : Neoplasia primitiva localmente avanzata Neoplasia primitiva di dimensioni ridotte con fattori prognostici negativi.

3. Obiettivi della terapia neoadiuvante • Consentire l’esecuzione di un intervento chirurgico conservativo se le dimensioni della neoplasia impongono un intervento demolitivo. • Rendere radicalmente operabile una malattia localmente avanzata. • Monitorare in vivo la risposta al trattamento.

4. Chemioterapia neoadiuvante Generalmente costituita da antracicline e taxani, associata a Trastuzumab in pazienti HER 2 positive. Markers predittivi di risposta: • bassa o assente espressione dei recettori ormonali • alto grado • istotipo invasivo non lobulare • Ki 67/Mib1 elevato • iperespressione di HER 2

5. Chemioterapia neoadiuvante I regimi impiegati si sono dimostrati efficaci nella riduzione di massa. La risposta patologica su T e su N è correlata con una prognosi migliore sia in termini di sopravvivenza globale che libera da malattia

6. Valutazione pretrattamento • CLINICA (dimensioni del T, stato della cute, stato degli N, secondarietà) • IMMAGING (plurifocalità, microcalcificazioni, studio degli N) • PATOLOGICA

7. Tipologia di prelievo per la valutazione patologica • tru-cut multipli (almeno 5) con ago da 14-16 gauge su ogni focolaio sospetto • biopsia a cielo aperto (solo se non è possibile la biopsia) • valutazione cute (necessaria in presenza cT4)

8. Valutazione dello stato linfonodale • N+ clinico-strumentale: FNAC per conferma • Ndubbio clinico-strumentale: FNAC con campionamento multiplo • N0 clinico-strumentale: ?

9. Valutazione stato linfonodale A tutt’oggi è indicata sempre la dissezione linfonodale del cavo ascellare indipendentemente dal cT pre e post-chemioterapia. In corso studi di fattibilità del linfonodo sentinella (sia prima che dopo CT neoadiuvante)

10. MARCATURA DEL TUMORE Al momento della biopsia diagnostica è necessario posizionare un repere nella neoplasia (clip, tracciante, ecc.) In alcuni centri si esegue tatuaggio sulla proiezione cutanea del T

11. Valutazione istologica pre CTneoadiuvante Richiesta di esame istologico: • Dati della paziente • Sede, dimensioni della lesione e stadio cTNM • Dati clinico-strumentali • Tipo di biopsia (tru-cut, a cielo aperto) • Richiesta di valutazione assetto recettoriale, Ki 67/Mib 1, Her 2

12. Valutazione istologica pre CT neoadiuvante Referto: • Carcinoma infiltrante: n° biopsie diagnostiche, istotipo, grading • Carcinoma in situ: istotipo, grading e sua proporzione rispetto alla componente infiltrante • Altro: Microcalcificazioni, invasione vascolare, necrosi, infiltrato infiammatorio ecc. • Valutazione R.O., HER2, Ki 67/Mib 1 • Valutazione cutanea: infiltrazione, ulcerazione, angioinvasione • Valutazione diN

13. Diagnostica dopo terapianeoadiuvante La polichemioterapia può indurre su T e/o N: Risposta patologica completa (CR) Risposta patologica parziale (PR) Nessuna risposta: malattia stabile (SD) La risposta su T ed N può essere diversa La gradazione della risposta sul T va eseguita esclusivamente sulla componente infiltrante Il carcinoma in situ residuo deve essere segnalato ma non va considerato nella valutazione della risposta

14. Richiesta di esame istologico dopo terapia neoadiuvante • Dati della paziente • Tipo di chemioterapia • cT ed cN pre-trattamento • Tipo di procedura bioptica precedente • Reperi nel T • Plurifocalità, microcalcificazioni • Risposta clinico-strumentale alla chemioterapia • Tipo di chirurgia, reperi di orientamento del campione operatorio

15. Valutazione macroscopica del tumore residuo Risposta patologica completa (CR): • Identificazione del letto tumoralepuò esseredifficile. Area a contorni mal definiti centralmente di aspetto edematoso e/o fibroso. • Necessario campionamento di tutta l’area con sezioni contigue di mm 3-5. • Se presente repere prelevare tutta l’area adiacente. • Microcalcificazioni nonscompaiono dopo CT(utili per riconoscimento area con Rx).

16. Valutazione macroscopica del tumore residuo Risposta patologica parziale (PR): Il residuo può apparire: nodulare, sclerotico, focolai multipli che contornano un’area edematosa e/o sclerotica. Tutte le lesioni evidenti vanno descritte, misurate e campionate Se possibile includere in toto dell’area

17. Valutazione macroscopica del tumore residuo Malattia stabile (SD): Descrizione e dimensioni della lesione e Campionamento multiplo (valutazione istologica dirisposta)

18. Valutazione macroscopica del campione operatorio • Descrizione e campionamento del parenchima adiacente e a distanza • Descrizione e campionamento orientato dei margini chirurgici • Descrizione e campionamento della cute (prelievi multipli se cT4 pre-CT) • Descrizione e campionamento di areola e capezzolo

19. Campionamento del cavo ascellare Il trattamento farmacologico può ridurre il numero dei linfonodi repertati e indurre fibrosi cicatriziale, che può renderne difficoltosa la ricerca. Necessario prelevare tutti i linfonodi e le aree di addensamento fibroso repertati.

20. Valutazione istologica del tumore post CT neoadiuvante • Riduzione di volume della neoplasia con fibrosi sostitutiva:area di stroma vascolare jalino con edema e fibroelastosi, macrofagi schiumosi, linfociti e siderofagi e assenza di strutture duttulo-lobulari (letto tumorale). • T con cellularità e indice mitotico ridotti e alterazioni citologiche regressive: vacuolizzazioni, citoplasma laccato, picnosi e/o “gigantismi” nucleari. (Immunoreattività per CK conservata). • Unità duttulo-lobulari adiacenti: atrofia, sclerosi, atipie reattive

21. Valutazione del grading post CT neoadiuvante Le alterazioni regressive possono inficiare la valutazione del grading. Il grading istologico pre CT rimane un fattore prognosticoindipendente sia per la sopravvivenza libera da malattia che per quella globale. Il significato prognostico delle modificazioni del grading post CT non è ancora stato ben determinato.

22. Valutazione istologica del tumore post CT neoadiuvante Carcinoma duttale e lobulare insitu: • scarsarisposta • possibili atipie chemio-indotte. Emboli neoplastici: • scarsa risposta • presenza di atipie chemio-indotte

23. VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Letto tumorale • Foto letto tumorale in CR

24. Cellule tumorali isolate

25. VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Letto tumorale Cellule tumorali residue e flogosi • Foto letto tumorale in CR

26. Modificazioni chemioindotte sul T ma non su ADH VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO • Foto di atrofia ed atipie chemioindotte sul parenchima normale

27. Atipie chemioindotte VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO • Foto di alterazioni sul T chemioindotte (penso 5 circa)

28. Invasione vascolare isolata VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO • Foto di DCIS (?)

29. VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO Invasione vascolare • Foto di LCIS (?)

30. Invasione vascolare derma

31. VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEL T RESIDUO • Foto angioinvasione senza T residuo Risposta minima alla CT

32. Valutazione istologica di Npost CT neoadiuvante • Le metastasi possono regredire parzialmente o totalmente. • Le aree di regressione presentano: fibrosi,depositi di macrofagi schiumosi e siderofagi. • La malattia residua può presentare alterazioni chemio-indotte (perminimamalattia residua: utile ricerca ICH).

33. Risposta patologica completa su N CK AE 1-3

34. VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEGLI N Foto regressione completa su N Regressioneparziale su N

35. VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEGLI N ICT in N Foto regressione parziale su N

36. VALUTAZIONE ISTOLOGICA DEGLI N Foto regressione parziale su N con minimo residuo Risposta completa su N:sclerosi

37. ICT in N: sclerotico

38. Valutazione fattori prognostici predittivi post CT neoadiuvante • Dati discrepanti riguardo il significato e la variabilità di espressione di ER, PR, HER2 • Non essendoci accordo viene consigliata larivalutazione sulla malattia residua.

39. Valutazione fattori prognostici predittivi post CT neoadiuvante Espressione recettori ormonali: Nella maggioranza dei casi non si modifica Discrepanze: • deficit campionamento • selezione di cloni cellulari diversi • modificazioni chemioindotte.

40. Valutazione fattori prognostici predittivi post CT neoadiuvante Espressione di HER 2: Nella maggioranza dei casi non si modifica Discrepanze: • deficit campionamento • eterogeneità del tumore • selezione di cloni cellulari diversi

41. Valutazione fattori prognostici predittivi post CT neoadiuvante Ki 67/Mib1 marcato decremento dopo CT neoadiuvante indicatore di rispostaalla terapia? se nel contesto del T residuo ci sono indici di proliferazione diversi potrebbe essere utile quantizzare anche la componente con minima/assente espressione

42. VALUTAZIONE DEI FATTORI PROGNOSTICI KI 67 in cellule atipiche Espressione del Mib1: foto

43. KI 67 in cellule atipiche

44. KI 67 in parte non responsiva

45. Variabilità intratumorale KI 67

46. Quantificazione della regressione tumorale • La gradazione della risposta deve esseresempre riportata nella diagnosi. • Quantificazione del grado di regressione su T e su N.

47. Sistema di gradazione secondo Pinder Gradazione della risposta su T: • Risposta patologica completa (CR) • Risposta patologica parziale (PR) • Nessuna evidenza di risposta alla terapia: malattia stabile (SD)

48. Gradazione risposta patologica Risposta patologica completa (CR): Aassenza di carcinoma residuo Bassenza di carcinoma infiltrante con presenza di carcinoma in situ.

49. Gradazione risposta patologica Risposta patologica parziale (PR): Aminima malattia residua (<10%) Bresiduo di malattia (tra 10-50%) Cresiduo di malattia (> 50%)

50. Sistema di gradazione secondo Pinder Gradazione della risposta su N: • Non evidenza di metastasi né segni di risposta • Non evidenza di metastasi con di segni di risposta • Presenza di metastasi con segni di risposta • Presenza di metastasi senza segni di risposta