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INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS

INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS. EFECTO DE LA ADHERENCIA SOBRE LA EFICACIA. % de RVS. {. 65% si continuan en tto 12% si interrupción de tto. Ferenci P et al Hepatology 2001: 34:351A . FRECUENCIA DE INTERRUPCIONES O MODIFICACIONES

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INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS

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Presentation Transcript

  1. INTERACCIONES DEL TARV CON EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C (IFN+RBV)/EFECTOS ADVERSOS

  2. EFECTO DE LA ADHERENCIA SOBRE LA EFICACIA % de RVS { 65% si continuan en tto 12% si interrupción de tto Ferenci P et al Hepatology 2001: 34:351A

  3. FRECUENCIA DE INTERRUPCIONES O MODIFICACIONES DE DOSIS EN PACIENTES CON PEG-IFN+RBV1,2 Peg-2a IFN -2a Peg-2b IFN -2b + + + + RBV (%) RBV (%) RBV (%) RBV (%) Interrupciones Prematuras 10 11 14 13 Efectos adversos 7 10 12 12 Anomalias de Lab 3 1 2 1 Modif.Dosis 32 27 42 34 1 Fried et al. N Engl J Med, 2003; 347:975-982. 2 Manns MP et al. Lancet 2001; 358:958-965

  4. DOSE REDUCTION n Reason week Peg-IFN dose reduction 1 Thrombopenia 7th RBV dose reduction 2 Hb<10 g/dl 3rd. Peg-IFN and RBV dose reduction 1 BMI 13th RBV interruption 1 GI symptoms 2nd. Ballesteros. HUGTiP ( Peg-INTRON+Rebetol)

  5. Discontinuaciones prematuras 11 • Modificaciones de la dosis de RBV 10 • Modificaciones de la dosis de peg-IFN 5 • Modificaciones de la dosis de RBV o peg-IFN 28 Interrupciones y modificaciones de dosis ( s12) 100 pacientes Estudio IT78052 (PEGAYS+Copegus)

  6. PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS Neutropenia 5-20% Mialgias 50-56% Anemia 19-22% Escalofríos 41-48% Trombocitopenia <1-4 % Insomnio 40-41% Hipotiroidismo 1-6% Alopecia 32-36% T.Psiquiátricos 31-34% HIPERLACTATEMIA Pérdida de peso 20-29% Cefalea 58-62% Fatiga 64-60% Fiebre 33-46%

  7. ANEMIA (1) Fried MW, Hepatology 2002

  8. ANEMIA (2) • Mecanismo patogenético(1)1,2 • xIFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión) 1 dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg) Hb (mg/dl)15.2 14.6 14.613.813 EPO (mIU/mL) 3.6 2.8 4.2 6 7.9 Retis (103/µL)51 42 46 34 43 1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151

  9. ANEMIA (2) • Mecanismo patogenético(2)1,2 • x IFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b + RBV • Mielosupresión + Anemia hemolítica2 • -Alteración de la membrana eritrocitaria • - Destrucción eritrocitaria extravascular Retis (103/µL) 2 De Franceschi et al. Hepatology 2000; 31: 997-1004

  10. ANEMIA (2) • Manejo de los efectos adversos - Reducción de la dosis de Ribavirina ( STOP si Hb <8.5 g/dl o síntomas) - Utilización de ERITROPOYETINA (EPO) sc3 Estudio Piloto Aleatorizado de la utilización de EPO(40,000 UI) sc si Hb  12 gr/dl (48p) •Hb 14.2 gr/dl (EPO) vs 11.2 gr/dl (control) (p<.05) •96% (EPO) vs 63% (Placebo) mantuvieron la dosis plena de RBV 3 Dieterich DT et al. Hepayology 2002;493

  11. Haemoglobin gr/dl p<0.0005 P=NS Ballesteros. HUGTiP .ICAAC 2002 weeks

  12. NEUTROPENIA (1) Fried MW, Hepatology 2002

  13. NEUTROPENIA (2) • Mecanismo patogenético(1)1,2 • xIFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión) dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg) Leuc6 4.8 5.9 3.44 (103/µL) PMN 3.6 2.83.3 1.6 1.7 (103/µL) 1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151 2 Soza et al. Hepatology 2002: 361273-1279

  14. NEUTROPENIA (3) • ASOCIACIÓN CON LA PRESENCIA DE BACTERIEMIA 2 • xIFN-α 2+RBV2 (119p) Varible No Infección p Infección n 97 22 PMN BL 3,171 3,226 .83 Reducción cifra PMN (%) 34.1 33.7 .92 Media de PMN durante tto 2,036 2,103 .72 Nadir de PMN durante tt0 1,392 1,536 .32 Linfocitos BL 2,090 2,020 .63 Reducción cifra linfocitos (%) 33.9 26.3 .03 Media de linfocitos durante tto 1,379 1,477 .41 1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151 2 Soza et al. Hepatology 2002: 361273-1279

  15. Absolute Count Neutrophils /mm3 p=NS p<0.0005 3468 2253 1900 Ballesteros. HUGTiP .ICAAC 2002

  16. NEUTROPENIA (3) • Manejo de la Neutropenia • - AJUSTE DE DOSIS ?? • - probablemente a niveles inferiores dado el bajo riesgo de infecciones bacterianas • FACTORES ESTIMULANTES DE LAS COLONIAS • ( GCSF) • - no estudios prospectivos

  17. PLAQUETOPENIA (1) Fried MW, Hepatology 2002

  18. PLAQUETOPENIA (2) • Mecanismo patogenético(1)1,2 • xIFN-α 2a/b y peg- IFN-α 2a/b (Mielosupresión) 1 • (disminución de la producción de trombopoyetina /secuestro capilar de plaquetas) dia 0 dia 1 dia 7 dia 21 (st) dia 21 (peg) Plaquetas218 187 209 146181 (103/uL) TPO (mIU/mL) 65 8063 91 101 ( si disminución brusca sospechar plaquetopenia autoinmune) 1 Peck-Radosavljevic et al. Gastroenterology 2002; 123: 141-151

  19. PLAQUETOPENIA (2) • Manejo de la paquetopenia • AJUSTE DE DOSIS • PLAQUETOPENIA AUTOINMUNE: • STOP TRATAMIENTO CON IFN+CORTICOIDES

  20. Platelets 103/mm3 p<0.0005 p=NS Ballesteros. HUGTiP . ICAAC 2002 weeks

  21. HIPERLACTATEMIA

  22. RBV= ANÀLOGO DE LA PURINA METABOLIZACIÓN INTRACELULAR MEDIANTE LA FOSFORILIZACIÓN REVERSIBLE Interacción con los AN incluídos en el TARV TOXICIDAD MITOCONDRIAL HIPERLACTATEMIA ASINTOMÁTICA SINTOMÁTICA

  23. INTERACCIONES DE LA RBV Y TARV (1) in vitro in vivo ddI1 + - d4T2 + + AZT3 + - 3TC + - ABC ? ? ADF ? ? TDF ? ? 1 Klein M B et al AIDS 2003 17:1001-8; 2 Salmon Ceron D. CID 2003 36; 3 Hoggard PG AACH 1995

  24. Aumento de la producción de desoxitimidina TP (dT-TP) disminución de la actividad de la timidina kinasa RBV- AZT: Inhibición de la fosforilización del AZT RBV-d4T: Inhibición de la fosforilización del d4T RBV-ddI: Incremento de la fosforilización del ddI Aumento de las concentraciones de inosina monofosfato

  25. AN Y DNA  POLIMERASA DNA  POLIMERASA - FUNCIONES : 1. Catalizar la síntesis de nuevas cadenas de DNA a partir cada una de las cadenas de DNA preexistente 2. Intervenir en el proceso de convertir una única cadena de RNA viral (VIH) en la doble cadena de DNA (RETROTRANSCRIPTASA) 3. Regular la replicación del DNA Mitocondrial (DNAmt)

  26. REPLICACIÓN DEL DNA CH2 base CH2 base OH O PO3 - CH2 O-P=O - O CH2 base base * d-NTP O OH O-P=O - O CH2 base PO3 - CH2 base dd-NTP FINAL DE LA CADENA * Sustratos de la DNA  Polimerasa: Nucleósidos trifosforilados dd-NTP: 2’ 3’ dideoxy análogos de Nucleósidos trifosforilados; ddI ; d4t; AZT; 3tc ; ADF

  27. INHIBICIÓN DE LA DNA  POLIMERASA- DNA MITOCONDRIAL INTERFERENCIA EN LA REPLICACIÓN Y FUNCIONALISMO - Alteración de la fosforilización Oxidativa ( ATP) Desplazamiento de lactato/piruvato Mayor producción de Lactato Alteración del ciclo de Krebs

  28. CUADRO CLÍNICO DE LA HIPERLACTATEMIA SINTOMÁTICA Neurològicos Neuropatia P, Encefalopatia, .... Miopatia Miocardiopatia, debilidad,intolerancia al ejercicio.. Endocrinológico Diabetes mellitus Intestinal Pancreatitis, esteatosis hepática Nefrológico Disfunción tubular proximal Hematológico Anemia, trombocitopenia, pancitopenia Psiquiatricos Depresión

  29. ESTUDIO FUNCIONAL DE LA CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL PACIENTES QUE RECIBEN peg-IFN+RBV Y TARV HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL/ lABORATORI DE PATOLOGIA MUSCULAR HCIP

  30. Evolución del contenido en mtDNA el grupo de IFN+RBV Per cell Per organello P=NS P<0.01

  31. Evolución de la actividad enzimática de la CRM en el grupo IFN+RBV Per cell C IV C II C III P=NS P=NS P=NS Per organello P=NS P=NS P<0.05

  32. Evolución de otras vias mitocondriales en el grupo IFN+RBV Citrate synthase (Krebs cycle) Glycerol-3-phosphate dehydrogenase (glycolysis) P=NS P=NS

  33. Conclusiones -Hiperlactatemia sintomática es poco frecuente -Hiperlactemia puede ser mortal -No existen marcadores pronóstico en la clínica diaria -Asociado a ddI y/o d4T y a algo más???? (factores no conocidos) - En general es reversible

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