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Predeterminación del tamaño muestral

Predeterminación del tamaño muestral. Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona. Índice. ¿Por qué? Normativas internacionales Procedimiento Software Ejemplos se superioridad Ejemplos de no-inferioridad y equivalencia. Éticos.

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Predeterminación del tamaño muestral

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Presentation Transcript

  1. Predeterminacióndel tamaño muestral Iñaki Pérez Senior Statistician Servei de Malalties Infeccioses Hospital Clínic de Barcelona

  2. Índice • ¿Por qué? • Normativas internacionales • Procedimiento • Software • Ejemplos se superioridad • Ejemplos de no-inferioridad y equivalencia

  3. Éticos Económicos Científicos Predeterminación del tamaño de la muestra: ¿Por qué? El principio general que justifica trabajar con muestras es que resulta más barato, más rápido y más fácil. El número de pacientes necesario para contestar adecuadamente las preguntas Suficiente para detectar las diferencias si existen realmente Incrementar pacientes incrementa proporcionalmente el coste del estudio

  4. Normativas internacionales ICH - E9 Statistical Principles for Clinical Trials Date for coming into operation: September 1998 FDA Guideline for The Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of new Drug Applications July 1988

  5. Procedimiento • Las características, objetivos y diseño del estudio • La(s) variable(s) principal(es) y distribución de referencia • La magnitud del efecto del tratamiento ( ó ) a detectar • La variabilidad de la medida • Contraste de hipótesis (pruebas de hipótesis) • Los errores de Tipo I y II y el poder (,  y 1-) • La tasa de retiradas del estudio y pérdidas de seguimiento Para un correcta determinación del tamaño de la muestra, se debe tener en cuenta:

  6. Ejemplo Estudio • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo.

  7. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio Características • Fase I, II, III, IV • Unicéntrico / Multicéntrico • No randomizado / Randomizado • Tiempo de duración del tratamiento

  8. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio Objetivos • Eficacia (superioridad/no inferioridad) y/o Seguridad y tolerabilidad • Determinación del perfil farmacocinético • Biodisponibilidad relativa /bioequivalencia / Interacción con alimentos • Búsqueda de dosis • Eficacia y/o Seguridad en determinadas poblaciones (por edades, sexos, etc.)

  9. FR: Fármaco de referencia Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio Diseño a) Paralelo randomizado

  10. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio Diseño b) Cruzado randomizado

  11. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio Diseño : Efecto diseño Diseño paralelo versus cruzado

  12. Ejemplo Estudio • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Fase II/III Diseño Paralelo

  13. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio Diseño (6). Tipos de comparación entre tratamientos • Superioridad • Equivalencia E C • No-inferioridad E C C E

  14. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio Superioridad Estudios diseñados para detectar una diferencia

  15. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio No-inferioridad Estudios diseñados para demostrar que un nuevo tratamiento no es peor que otro tratamiento

  16. Procedimiento Características, objetivos y diseño del estudio Equivalencia Estudios diseñados para confirmar la ausencia de una diferencia

  17. Procedimiento Variable Principal de eficacia Variable principal • La hipótesis de trabajo se centra en una variable de interés que puede ser categórica o continua • El teorema central del límite permite aproximar las distribución de la proporción o de las medias de todas las muestras posibles mediante la distribución normal cuando n> 30 sujetos • En caso contrario se deben contemplar distribuciones como binomial exacta, la de Poisson, la de Student, etc

  18. Procedimiento Variable Principal de eficacia Variable principal: Ejemplos • Porcentaje de pacientes que experimentan como mínimo un acontecimiento cardíaco: muerte por cualquier causa o infarto de miocardio agudo o revascularización • Porcentaje de pacientes que experimentan una mejoría del dolor de cabeza a las dos horas de la administración del fármaco • Valoración del dolor por el paciente mediante una Escala Analógica Visual (EAV) en mm; 0 = sin dolor, 100 = máximo dolor • Presión arterial diastólica en mm de Hg

  19. Ejemplo Estudio • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Diseño Superioridad VariableTensión Arterial Fase II/III Diseño Paralelo

  20. ProcedimientoMagnitud del efecto y variabilidad La magnitud del efecto del tratamiento a detectar y variabilidad de los datos • Magnitud del efecto del tratamiento a detectar ( ó ): •  ó = E - C • donde, E es el efecto del tratamiento experimental y C es el efecto del tratamiento control o estándar • Variabilidad de los datos (variabilidad =2): • 2 = 2E + 2C • Si desconocemos la 2E, entonces 2 = 2C

  21. Diferencias reales Diferencias reales diminutas Diferencias reales gandes Procedimiento Variable Principal de eficacia La magnitud del efecto del tratamiento a detectar : Efecto lupa

  22. Ejemplo : Seleccionador basket

  23. Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (1) Pigmeos 140(5) Jugadores Basket 190(5)

  24. Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (2) Pigmeos 140(10) Jugadores Basket 190(10)

  25. A N= K B Ejemplo : Pigmeos vs jugadores de basket (3) Fórmula intuitiva Pigmeos 140(20) Jugadores Basket 190(20)

  26. Fórmula intuitiva (Variabilidad) (Tamaño del efecto) A N= K B

  27. Ejemplo Estudio • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Diseño Superioridad Variable Tensión Arterial Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg Fase II/III Diseño Paralelo

  28. ProcedimientoContraste de hipótesis Contraste de hipótesis. Definición y objetivos Definición Es un procedimiento para decidir si se acepta o se rechaza una hipótesis. La hipótesis es una conjetura o una afirmación sobre la distribución de un o más parámetros de una población Ejemplo Son determinar si: -  = 5 ó   5 - A = B ó A  B -  > 5 ó  < 5 - A > B ó A < B

  29. ProcedimientoContraste de hipótesis Elementos de un contraste de hipótesis • La hipótesis nula, Ho : es la hipótesis conservadora y no será rechazada salvo clara evidencia de que no sea cierta Ejemplo : • Ho :  = 5 • Ho :  = 0 • Ho : A = B • La hipótesis alternativa, H1 ó HA : Es la hipótesis de trabajo que se desea apoyar en base a la información contenida en la muestra. Ejemplo : • H1 :   5 • H1 :  > 5 • H1 : A  B • H1 : A > B • El estadístico de prueba, EP • La región de rechazo, RR

  30. s2B / nB Cuadrado Medio entre Tratamientos F = Cuadrado Medio dentro de Tratamientos t = s2A / nA + xA xB ProcedimientoContraste de hipótesis Estadístico de prueba, EP • Es una función de las mediciones muestrales, en las que se fundamenta la decisión estadística EP = f (X1, X2, ..... , Xn) Ejemplos:

  31. ProcedimientoContraste de hipótesis RR de un contraste de hipótesis bilateral

  32. ProcedimientoContraste de hipótesis RR de un contraste de hipótesis unilateral

  33. ProcedimientoErrores de tipos I,II y el poder Los errores de Tipo I, II y el poder Bilateral (dos colas) Ho: E - C = 0 H1: E - C  0 • Error tipo I (): La probabilidad de rechazar la hipótesis nula siendo verdadera • El valor del error tipo I ó  es igual o inferior a 0.05 (5%) • Error tipo II (): La probabilidad de aceptar la hipótesis nula siendo falsa. Poder (1- ) • El valor del error tipo II ó  es igual o inferior a 0.20 (20%)

  34. Bilateral (dos colas) Ho: E - C = 0 H1: E - C  0 ProcedimientoErrores de tipos I,II y el poder Punto de vista del paciente y del promotor • Error tipo I (): La probabilidad de comercializar un fármaco ineficaz (protección al paciente) • Error tipo II ( ): La probabilidad de no comercializar un fármaco eficaz (protección al promotor) • Poder (1 -  ): La probabilidad de comercializar un fármaco eficaz

  35. n n’ = 1 - d ProcedimientoTasa de pérdida de seguimiento Tasa de pérdidas de seguimiento • La tasa de pérdidas de seguimiento es el porcentaje de sujetos que abandonan el estudio • La relación entre el tamaño de la muestra ajustado (n’) y la tasa de abandonos (d) es la siguiente: donde n es el tamaño de la muestra estimado

  36. C 2 Tamaño de la muestra = ()2 Tamaño de la muestra Tamaño de la muestra • Magnitud del efecto del tratamiento a detectar () • Variabilidad de las observaciones (2 ) • Errores Tipo I y II ( y ) • Relación: ¿Qué información se necesita para la estimación del tamaño de la muestra ? donde C es una función de  y : f(, )

  37. Tamaño de la muestra Valores de f(, )

  38. pE (1 - pE) + pC (1 - pC) n = f(, ) (pE - pC)2 Tamaño de la muestra Fórmulas • Comparación de medias : • Comparación proporciones : n = número de sujetos por grupo de tratamiento

  39. Tamaño de la muestra Fórmulas : distribución normal • Tratamiento experimental: E • Tratamiento control: C • E es la verdadera media de E • es la estimación de E • c es la verdadera media de C • es la estimación de C • es una estimación de (E - C) • ~ N ((E - C), 2 2/n) • s2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento (2) :

  40. pE (1 - PE) + pC (1 - PC) n = f(, ) (pE - pC)2 Tamaño de la muestra Fórmulas : datos binarios (porcentajes) • Tratamiento experimental: E • Tratamiento control: C • PE es la verdadera proporción de sujetos que presentan un determinado evento en E • En la fórmulas, pE es la estimación de PE • PC es la verdadera proporción de sujetos que presentan un determinado evento en C • En la fórmulas, pC es la estimación de PC • = (pE - pC) es una estimación de (PE - PC) • s2 es la estimación de la verdadera varianza (variabilidad) entre pacientes en un mismo tratamiento (2) :

  41. Tamaño de la muestra Fórmulas : parámetros a decidir • =(E-C) es la diferencia clínicamente relevante entre tratamientos que se quiere detectar • s2 es, normalmente, desconocida y es estimada en el momento del análisis. Sin embargo, debe ser estimada antes del inicio del estudio • Los valores de  ( 0.05),  ( 0.20) y el poder (1-) ( 0.80)

  42. Ejemplo Estudio • Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Diseño Superioridad Variable Tensión Arterial Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg Fase II/III Diseño Paralelo Error tipo I=0.05 Error tipo II=0.20 Contraste Bilateral

  43. Tamaño de la muestra Ejemplo 1: Comparación de medias (dist. Normal) Queremos comparar el cambio de la presión arterial de un nuevo fármaco frente a placebo. Esperamos encontrar una diferencia de 5 mmHg, con una desviación estándard de 10 mmHg ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9? Bilateral (dos colas) Ho: E - C = 0 H1: E - C  0

  44. pE (1 - PE) + pC (1 - PC) n = f(, ) (pE - PC)2 0.65(1 – 0.65) + 0.25 (1 – 0.25) n = 10.507 (0.65 – 0.25)2 Tamaño de la muestra Ejemplo 2: Comparación de proporciones Se está planteando un ensayo con estimulación eléctrica transcutánea (EET) para el alivio de dolor en pacientes con osteoartritis en base a resultados preliminares que obtuvieron un 25% de respuesta con placebo y un 65% con EET ¿cuántos pacientes son necesarios para un ensayo con =0.05 bilateral y un poder de 1-=0.9? Bilateral (dos colas) Ho: E - C = 0 H1: E - C  0

  45. Tamaño de la muestra Ejemplo 3: magnitud del efecto El tamaño de la muestra depende del valor de la magnitud del efecto  =E - C y 2 :

  46. 26990 n’ = = 35987 pacientes 1 - 0.25 Tamaño de la muestra Ejemplo : Tasa de pérdidas de seguimiento Si la tasa de pérdidas esperada es del 25%:

  47. Tamaño de la muestra K> 2 grupos a comparar (1) • ¿Y si tenemos más de dos grupos comparar ? • Existen varios métodos para el cálculo de la N • NQuery 4.0 realiza cálculos de N para más de un grupo en determinados casos: • Comparación de Medias • Comparación de Proporciones • NO realiza cálculos para Supervivencia, Asociación o Regresión

  48. Tamaño de la muestra K> 2 grupos a comparar (2) • Habitualmente Bonferroni: • Pero en realidad es: • Pero tranquilos, no hay grandes diferencias!!!!

  49. SOFTWARE ¿Por qué? Normativas internacionales Procedimiento Software Nquery Advisor 4.0 Ejemplos se superioridad Ejemplos de no-inferioridad y equivalencia

  50. Software (1) • nQuery Advisor Statistical Solutions www.statsol.ie/nquery/nquery.htm Se puede descargar un versión “Demo” • Sampsize Machin y col. Blackwell Science Limited www.blackwellscience.com • PS 1.0 Dupont & Plummer Vanderbilt Medical Center http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize Libre utilización

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