1 / 36

Gastroupdate-2006 Hepatologia

Gastroupdate-2006 Hepatologia. Dr. Tornai István DEOEC Belgyógyászati Intézet Gasztroenterologiai Tanszék. Az előadás vázlata. Krónikus B vírus hepatitis Pegilált interferon Nukleozid analógok Krónikus C vírus hepatitis Individualizált kezelés Autoimmun májbetegségek

thetis
Télécharger la présentation

Gastroupdate-2006 Hepatologia

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Gastroupdate-2006Hepatologia Dr. Tornai István DEOEC Belgyógyászati Intézet Gasztroenterologiai Tanszék

  2. Az előadás vázlata • Krónikus B vírus hepatitis • Pegilált interferon • Nukleozid analógok • Krónikus C vírus hepatitis • Individualizált kezelés • Autoimmun májbetegségek • Budesonide haszna PBC-ben • Májcirrhosis és szövődményei • Varicositas preventiója • TIPS szerepe az ascites kezelésében

  3. HBeAg pozitív krónikus B vírus hepatitises betegek kezelése pegilált interferonnal HBeAg-pozitív CHB betegek 1:1:1 arányú randomizálása ITT populáció: n=814 End of Treatment 48 hét End of Follow-up 72 hét Randomizálás PEGASYS 180 g 1x/hét + oral placebo/nap 24 hét follow-up PEGASYS 180 g 1x/héz + lamivudine 100 mg/nap lamivudine 100 mg/nap 0 24 48 72 Hét Lau et al. NEJM 2005

  4. HBeAg szerokonverzióaránya On-treatment Follow-up 32% 27% 27% P<0.001 P=0.023 24% 19% 20% HBeAg Szerokonverzió (%) PEGASYS + placebo PEGASYS + lamivudine lamivudine Lau et al. NEJM 2005 Hét

  5. P=0.012 P=0.004 P=0.033 P=0.004 HBsAg vesztésésszerokonverzió* a követés végén (72. hét) Lau et al. NEJM 2005 * HBsAg eltűnése és az anti-HBs megjelenése

  6. Nukleozid analógok

  7. Öt éves sequentialis LAM majd LAM+ADV kezelés HBeAg negatív cirrhosisban N=124 HBeAg negatív cirrhosis N=74 LAM rezisztencia Ebből N=28 genotípusos rezisztencia és N=46 fenotípusos rezisztenca (+/- ALT emelkedés) LAM+ADV (10 mg) A genotípusos rezisztencia esetén az ADV sokkal gyorsabb és hatékonyabb 3 hó 24 hó Genotípusos rezisztencia Fenotípusos rezisztencia Lampertico et al. Hepatology 2005

  8. Tartós kezelés adefovirral HBeAg negatív esetekben Hadziyannis et al. NEJM 2005

  9. Egy éves Adefovir kezelés a HBeAg-negatív CHB csoportban 100% ALT normalizálódott Adefovir 10 mg qd 90% HBV DNSválasz* 80% 70% 60% Betegek (%) 50% 40% 31% 32% 30% 20% 8% 5% 10% 0% 0 4 8 12 24 36 48 60 72 84 96 Hét • Hadziyannis et al.NEJM 2005 * HBV DNS <1000 copy/mL

  10. Három éves Adefovir kezelés HBeAg negatív CHB-ben • Kezelt betegek száma: 185 • Átlagos HBV DNS csökkenés: 3.63 log10 copy/ml • Szignifikáns (<1000 copy/ml) HBV DNS csökkenés: a betegek 79%-ában • Adefovir rezisztencia: 5.9 % • Hadziyannis et al.NEJM 2005

  11. Összefoglalás • Peginterferon alfa-2a javasolt: • Első kezelés, krónikus hepatitis vagy kompenzált cirrhosis, >70-90 U/l ALT, HBV DNS <109 cp/ml, Genotípus A, esetleg B,C. • A genotípus D nem reagál megfelelően ? • Nukleozid/nukleotid analóg javasolt: • Ha már volt INF kezelés és nem reagált. • Az USA-ban lamivudinet már alig használnak a magas rezisztencia miatt, de Europában még mindig ez az első szer. • ADV: Jól használható LAM rezisztencia esetén, de korán kell kezdeni. • ETV: (csak az USA-ban regisztrált). Jelenleg a legjobbnak látszó készítmény, kitűnő a magas HBV DNS esetekben is, eddig nincs rezisztencia. LAM rezisztenciában viszont már nem ajánlják. Ezek egyelőre kongresszusi adatok. • Új szerek: tenofovir, telbivudine, pradefovir, stb.

  12. A krónikus C vírus hepatitis

  13. Individualizált kezelés krónikus hepC-benvon Wagner et al. Gastroenterology 2005, 129:522-527Mangia et al. N Eng J Med 2005, 352:2609-17 • Lehet-e a mellékhatásokkal járó kezelést rövidíteni a hatékonyság csökkentése nélkül? • Genotípus 2, 3 • Alacsony kezdő vírus szám (<600.000 IU/ml) • Gyors válaszoló (4 hét után HCV RNS negatív) • 12-16 hét elegendő a kezelésre az eddigi 24 hét helyett. SVR:>80% • Genotípus 3 és magas vírus szám esetén 48 hetes kezelésre van szükség.

  14. Individualizált kezelés hepC-ben Zeuzem et al. J Hepatol. 2006, 44:97-103 • Betegek: n=235, genotípus 1, HCV RNS:<600.000 IU/ml • Kezelés: peginterferon alfa-2b 1.5 µg/kg+ribavirin 800-1400 mg/nap • 4 hét után RNS negatív: 110 (47%) • SVR: 89 % Relapsus: 8% • 12 hét után HCV RNS negatív: 61 (26%) • SVR: 25 % Relapsus: 75 % • 24 hét után HCV RNS negatív: 24 (10 %) • SVR: 17 % Relapsus: 80 % • Genotípus 1, alacsony induló vírusszámmal, gyors reagáló, 24 hetes kezelés elegendő

  15. Autoimmun májbetegségek

  16. UDCA és budesonide PBC-benRautainen et al. Hepatology 2005, 41:742-52. • Betegek száma: 77 • UDCA (15 mg/kg)±budesonide (6 mg/nap) • Követési idő: 3 év • Májbiopsia kezelés előtt és után. • A betegség stádiuma a kombinált csoportban 22 %-ban javult, UDCA monotherapia alatt 20 %-ban romlott. • A fibrosis a kombinált csoportban 25 %-ban javult, az UDCA monotherapia alatt 70 %-ban romlott! • A budesonide kombináció az I-III. stádiumban egyértelműen kedvező volt. Túlélési adatok egyelőrenincsenek.

  17. A májcirrhosis és szövődményei

  18. Nyelőcső varicositas kialakulásának preventiójaGroszmann és mtsai. N Eng J Med 2005, 353:2254-61 • Non-szelektív béta blokkoló timolol (n:108) vs. placebo (n:105) májcirrhosis és portalis hypertonia esetén • A hepatikus vénás nyomás gradiens (HVPG) >6 Hgmm, melyet évente követtek • Átlagos követési idő: 55 hónap • Végpont: varix vagy varixvérzés • Timolol csoport 39 %, placebo csoport:40 % • A varixok kialakulása ott csökkent, ahol az induló HVPG <10 Hgmm ill, a kezelés alatt legalább 10 %-kal csökkent a HVPG. • A beta-blokkoló kezelés válogatatlan beteganyagban nem alkalmas a varixok kialakulásának megelőzésére.

  19. A TIPS szerepe a refrakter ascites kezelésébenD’Amico et al. Gastroenterology 2005, 129:1282-93, Albillos et al. J Hepatol 2005, 43:990-96, • Ugyanazt az 5 randomizált, kontrollált tanulmányt elemezte mindkét meta-analysis. • TIPS és paracentesis öszehasonlítása • Végpont: ascites megjelenése/mortalitás • Összesen 330 beteg • Sikeres TIPSek aránya 77-100 % • A portoszisztémás grádiens 6-14 Hgmm-rel csökkent • Az ascites visszatérése: 42 vs. 80 % (OR:0.14) • Mortalitás nem különbözik: 46 vs. 50 % (31 vs. 51 %), de tendencia van! (OR:0.9) • Encephalopathia: 54 vs.36 % (OR:2.34)

  20. Köszönöm a figyelmet!

  21. A nem-alkoholos zsírmáj

  22. A nem-alkoholos zsírmáj természetes lefolyásaAdams et al. Gastroenterology 2005, 129:113-121. • 1980-2000 között 420 beteget észleltek Minnesota állam egyik megyéjében- az első, általános populációra épülő tanulmány-Rochester Epidemiológiai Project. • Átlagos életkor a dg-kor: 49 év • Átlagos követési idő: 7.6 év, 3192 beteg-év • Halálozás: 53/420 (12.6 %), magasabb mint a hasonló korú általános populációban. • Rizikó tényezők: magasabb életkor, IGT, cirrhosis • Ha nem volt cirrhosisa a betegnek a többiek túlélése mindenképpen nagyon kedvező volt.

  23. Az akut HepC epidemiológiája • 1974-1979 között transzfúzióban részesült betegektől vért vettek és évekig őrízték az USA-ban. • 94 betegnél bizonyítottak HCV fertőzést. • 91 beteg már a 7. napon HCV RNS pozitív lett • A GPT csak 46 (6-119) napra emelkedett 90 U/l fölé • Nagyobb dózisú vírus gyorsabban okozott GPT emelkedést • 120 napon belül senki nem lett HCV RNS negatív • 26 % spontán gyógyult 9.5 (5-37) hónap alatt Mosley et al. Hepatology 2005

  24. Krónikus HepC kezelése gyermekekbenWirth et al. Hepatology 2005, 41:1013-18.González-Peralta et al. Hepatology 2005, 42:1010-18. • Wirth és mtsai: 62 gyermek és serdülő (2-17 év) • Alkalmazott gyógyszer: pegINFalfa-2b 1.5 µg/kg+ribavirin 15 mg/kg • SVR: 1 genotípusban: 48 % • SVR: 2-3 genotípusban: 100% • González-Peralta és mtsai: 118 gyermek és serdülő (3-16 év) • Alkalmazott gyógyszer: st. INF 3x3 MU/hét+ ribavirin 15 mg/kg • SVR: 1 genotípusban:36 % • SVR: 2-3 genotypusban: 84 % • Dózismódosítás: 31 % • Kezelés felfüggesztése: 7 %

  25. A kezelés hatékonyságának fokozása HCV-1 genotípus és magas vírus szám eseténLindahl et al. Hepatology 2005, 41:275-279, Lebray P et al. Antivir Ther 2005, 10:769-76, Schaefer et al. J Hepatol. 2005, 42:793-98 • Az eddiginél nagyobb gyógyszerdózis (ribavirin) alkalmazása • Tíz beteg, st. dózis peginterferonból, ribavirin dózis vesefunkciótól függően kalkulálva, fokozatosan emelve, közben EPO ill. sz.e. transzfúzió, 24. héten az átlagos napi dózis 2540 (1600-3600) mg, SVR 9 betegben • Az adherencia fokozása, azaz az eredetileg tervezett gyógyszerdózis minél teljesebb beadása. • Elsősorban az erythropoetin alkalmazása indokolt az anaemia kivédésére, a ribavirin indukált haemolysis a kezelés 4-6 hetében teljesen kifejlődik. 2-3 g/l Hgb csökkenés esetén a kezelés alatti rendszeres EPO adással kivédhető a ribavirin dóziscsökkentés, sőt 13-15 mg/kg dózis végig alkalmazható. • A depressio is gyógyszeres kezelést igényel: paroxetin, citalopram

  26. -2.0 -2.6 -2.4 -4.5 -5.8 -7.2* HBV DNSszintek változása a kezelés alatt és a követési idő végére ill. a HBeAg szerokonverzió 12 HBeAg Szerokonverzióa követési idő végén Kezelés Követés P<0.001 10 32% P=0.023 27% 8 Mean HBV DNS (log10 copies/mL) 19% 6 4 n=271 n=271 n=272 2 PEGASYS PEGASYS + LAM LAM 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Hét Lau et al. NEJM 2005 *a kiindulási érték csökkenése log10-ban

  27. A HBeAg szerokonverzió és a genotípus összefüggése (72. hét) PEGASYS + placebo PEGASYS + lamivudine lamivudine 52% HBeAg szerokonverzió (%) 31% 30% 29% 28% 23% 22% 22% 20% 18% 18% 18% 12/23 4/18 3/15 23/76 24/82 17/73 50/162 43/156 29/162 2/9 2/11 3/17 Genotípus Lau et al. NEJM 2005

  28. Az akut C vírus hepatitis

  29. Az akut HepC kezelése • Zekry et al. J Hepatol. 2005, 42:293-296 • 10 közlemény összefoglalása, spontán gyógyulás: 6-52 % között. Kezelés pegINF-nal, SVR:57-100 % között • Santantonio et al. J Hepatol. 2005, 42:329-33. • 28 beteg, 12 héten belül 16 betegben nem történt spontán gyógyulás, 6 hónapos pegintron kezelés, 94 % SVR. • 12 hétig lehet várni a kezelés megkezdésével • Broers et al. J Hepatol. 2005, 42:323-28. • Aktív iv. drogos betegek, 1/3-ad nem vállalta a kezelést, 6/14 beteg kapta meg a teljes dózist, SVR:57 %

  30. 7 6 5 4 3 2 1 A kezdeti virológiai válasz jellegzetességei Nonresponder (c < 0.2) 1. fázis Lapos részleges válasz (0.0 d < 0.05) Szérum HCV RNS 2. fázis Lassú részleges válasz (0.05d < 0.35) Kimutathatóság határa Gyorsválaszoló (d  0.35) 14 21 28 0 1 2 3 7 Napok Zeuzem et al. Gastroenterology. 2001;120:1438-47.

  31. Patterns of Virological Response Null Response < 10% 0 Rebound (~10%) RNA-HCV decrease (log copies/ml) Flat Partial Response 5% >0.5 Relapse Rapid Slow >2.0 Viral Partial Response Response 63% 24% Sustained RNAv- ETR Response 1 6 3-12 Months months Follow-up Standard treatment Neumann et al. AASLD 2003 Zeuzem et al. AASLD 2005. DITTO-HCV European Commission Project

  32. Jelenlegi kezelés • Genotípus 1: 48 hetes teljes dózis pegilált INF és 1000 mg ribavirin 75 kg alatt, 1200 mg ribavirin 75 kg felett. • Genotípus 2,3 –ban teljes dózisú pegilált INF és 800 mg ribavirin. • Dóziscsökkentés: • Haemolytikus anaemia esetén ribavirin dózist kell csökkenteni, de emiatt gyakoribbá válik a relapsus • Egyéb mellékhatások, cytopenia, láz, depressio: eésősorban a pegilált INF dózis csökkentése jöhet szóba, ez partialis virológiai választ, áttörést eredményez. • Lehetőleh kerülni kell a dóziscsökkentést , mivel a hatékonyságot csökkenti. • Antidepresszánsok, cytikinek (EPO) alkalmazása, adherencia fokozása, beteg compliance javítása

  33. A hatékonyság fokozása a legnehezebben kezelhető csoportban (Genotípus 1 és magas vírusszám) • Hosszabb kezelés (72 hét) azokban, akik lassabban reagálnak a kezelésre, azaz csak 24. hétre válnak vírus negativvá. • Nagyobb dózisú pegilált interferon • Nagyobb dózisú ribavirin (11-15-? mg/ts kg) ± EPO • Számos tanulmány van folyamatban ezekkel az újabb stratégiákkal. • Számos újabb gyógyszer (proteázok, polimeráz gátlók, albumin interferon) vannak kipróbálás alatt.

  34. Nagy dózisú UDCA kezelés PSC-benOlsson et al. Gastroenterology 2005, 129:1464-72. • 5-éves randomizált multicentrikus tanulmány • UDCA kezelés 17-23 mg/kg (n:110), placebo (n:109) • Primer végpont: halálozás, OLTx • Kezelt csoportban 7.2 % (halál vagy OLTx) • Placebo csoportban: 10.9 % • Tendencia jellegű eltérés, de statisztikailag nem szignifikáns

  35. Az UDCA haszna PBC-ben • Két hosszú követési idő eredményeiről beszámoló tanulmány • Corpechot és mtsai. Gastroenterology 2005, 128:297-303 • Betegek száma: 262, UDCA 13-15 mg/kg • Átlagos követési idő: 8 év (1-22) • I-II st-ban a betegek túlélése azonossá vált a normál populációval • III-IV. st-ban szignifikánsan nagyobb szükség volt OLTx-re • Chan és mtsai. Aliment Pharmacol Ther 2005,21:217-26 • Második nagy tanulmány a Royal Free Hospitalból az UDCA hatástalanságáról • Betegek száma: 209, UDCA:69, kezeletlen 140 • Követési idő: 6 év • UDCA javítja a biokémiai paramétereket, de a két csoport között sem a túlélésben, sem az OLTx gyakoriságában nincsen szignifikáns különbség

  36. A haemostasis változása cirrhosisbanTripodi és mtsai. Hepatology 2005, 41:553-558 • Az egyik legjobb európai haemostasis labor (Mannucci PM) • Különböző súlyosságú (Child A-B-C) cirrhotikus betegekben (n:44) az adott idő alatt termelhető thrombin (endogen thrombin potenciál) mennyiségét mérték. • A thrombin képződés a procoaguláns és anticoaguláns tényezők egyensúlyából adódik. • A kontroll csoporthoz képest azonos thrombin mennyiség képződött a cirrhosisos betegekben. • Cirrhosisban mind a procoagulans, mind pedig az anticoaguláns tényezők egyaránt csökkennek, alacsonyabb szinten van az egyensúly közöttük. • A megnyúlt PI és APTI elsősorban májfunkciós tesztként értékelhetők és nem a vérzékenység tényét jelzik-veleszületett kórképek!

More Related