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Ampicilina com sulbactam intraperitoneal no tratamento da sepse abdominal: estudo em ratos

Tarcisio J.C. da Costa Reis. Ampicilina com sulbactam intraperitoneal no tratamento da sepse abdominal: estudo em ratos.

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Ampicilina com sulbactam intraperitoneal no tratamento da sepse abdominal: estudo em ratos

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Presentation Transcript

  1. Tarcisio J.C. da Costa Reis Ampicilina com sulbactam intraperitoneal no tratamento da sepse abdominal: estudo em ratos Tese apresentada ao Colegiado do Programa de Pós-Graduação em Cirurgia do Centro de Ciências da Saúde da Universidade Federal de Pernambuco, como parte dos requisitos para obtenção do título de Doutor em Cirurgia. OrientadorProf. Dr. CLÁUDIO MOURA LACERDAProfessor Adjunto da Disciplina de Cirurgia Abdominal doDepartamento de Cirurgia da UFPE

  2. Introdução Utilização de agentes para uso tópico • Iodopirrolidona e clorexidina • Antimicrobianos • Antimicrobianos X diálise peritoneal • Heparinas

  3. Literatura • Os estomas peritoneais (descritos por Von Recklinhausen, em 1862), são fendas intercelulares do mesotélio diafragmático que têm papel fundamental na depuração intra-abdominal; • A célula mesotelial tem papel singular na atividade fibrinolítica: isquemia ou agressões alteram o papel de regulação da atividade fibrinolítica; • Os mecanismos de proteção à integridade peritoneal quando em excesso podem levar a S.R.I.S., determinante de elevadas taxas de mortalidade.

  4. Literatura Ensaios para controle das peritonites bacterianas com agentes locais • Wittman & Schassan, em 1983, penicilinas semi-sintéticas mostraram maior poder inibitório bacteriano que as cefalosporinas de 2ª e 3ª geração; • Leibolft & Soroff, em 1987, encontraram 39 artigos, sendo 32 favoráveis, 4 não-favoráveis e 3 inconclusivos; • Rappaport et al., em 1989, cefazolina e tetraciclina;

  5. Literatura Ensaios para controle das peritonites bacterianas com agentes locais • Schein et al., em 1990, com cloranfenicol; • Edmiston et al., em 1990, com cefazolina, Kanamicina e metronidazol; • Hansbrough et al., em 1991, com hipoclorito de sódio, polimixina B, gentamicina e neomicina.

  6. Literatura • van Goor et al., em 1994, com ativador recombinante tecidual do plasminogênio; • Perdue et al., em 1994, ceftriaxona e dextran; • Doig et al., em 1997, polimixina B e dextran; • Reijnen et al., em 1999, AH à 0,4%; • McAvinchey et al., Uriarte et al.,van Westreenen etal., Adesanya et al., Bondar et al., entre 1983-2000, com clorexidina.

  7. Literatura Complicações pela utilização de AIP • Formação de aderências peritoneais • Toxicidade direta à célula mesotelial • Peritonite Encapsulada • Ineficiência terapêutica

  8. Literatura Análise das possíveis falhas • Tetraciclina • Cefalotina e cefazolina • Cloranfenicol

  9. Literatura “Peritonites Dialíticas” • Amicacina • Gentamicina • Vancomicina • Ciprofloxacina • Imipenem Obs.: em geral associados à heparina

  10. Literatura Estudos clínicos com antimicrobianos tópicos-prospectivos e aleatórios: A no A utor . Nº casos P rocedim A ntimicrob p 1956 Pulaski et al 188 Apendicectomia 250mg <0,4 tetraciclina 1965 Fielding 851 Miscelânia Neomic,Bacitrac - <0,4 Pol. - Spray 1965 Stoller 84 Apendicectomia Neomic,Bacitrac - NS Pol. - Spray 1967 Noon 404 Perfurações TGI Kanamicin+bacit <0,001 1967 Nash & Hugh 404 P. Colônicos 1gm - Ampicin. <0,001 1969 Rickett & Jackson 130 Apendicectomia 500mg - Ampic . <0,1 1969 Brokenbrough & 240 Laparotomias Kanamicina <0,03 Moylan Contaminadas 1970 Mountain & Seal 150 Apendicectomia 500mg - Ampic . <0,2 1971 Madsen et al. 64 Vagot. + Pilorop. 1g Ampicilina <0,0 1

  11. Literatura Estudos clínicos com antimicrobianos tópicos-prospectivos e aleatórios: Ano Autor N º casos Procedim. Antimicrob p 1972 Andersen 240 Sobre o Ampicilina <0,0005 Cólon 1973 Stone&Hester 1025 Perfurações Neom+Bacit <0,0001 TGI Polimix. . 1974 Gilmore&Martin 451 Apendicecto- Neom+Bacitra. <0,31 mias 1975 Hunt et al. 38 S e pses Gentamicina <0,05 pélvica 1983 Lord et al. 200 Proced. TGI Kanam.+Cef al.= 0,055 1984 Orr. 147 Apendicite Cefaloridina ¯ NA 1996 Saha 182 Miscelânia Metronidazol <0,01 Adaptado e atualizado a partir de Ferida e Infecção Cirúrgica-Fed. Latino Americana de Cirurgia.

  12. AT em outras especialidades: Literatura • Moreira Jr et al., em 1990, endoftalmite por stafilococos com AH + gentamicina; • Mars RL et al, em 2000; Keane WF et al, em 2000; de Fijter CWH et al, em 2001, Peritonite Dialítica com amicacina, gentamicina, vancomicina, ciprofloxacina e rifampicina; • Scheinberg PA, em 2002, diversos, sinusite; • Holtom PD, em 2003, diversos, infecções ósseas; • Alexander JW, em 2004,kanamicina, profilaxia cirúrgica; • Conwey SP, em 2005; Mubareia S, em 2005; Hoiby N, em 2005,diversos, infecções respiratórias

  13. Doutorado Justificativa Tomando-se por princípio a inexistência de consenso acerca da utilização de antimicrobianos por via intraperitoneal, como adjuvante da terapêutica da sepse abdominal, o presente estudo procurou avaliar, a partir de modelo de peritonite experimental, a atuação da ampicilina com sulbactam na promoção de melhora na evolução da infecção.

  14. Doutorado Objetivos • Foi avaliar o efeito desse antimicrobiano, por via intraperitoneal, sobre: • a variação ponderal; • a melhora metabólica e inflamatória sistêmica; • a capacidade de diminuição da população bacteriana intraperitoneal; • a capacidade de inibição de crescimento bacteriano, no sangue.

  15. Métodos • Caracterização dos animais e da amostra • 40 ratos Wistar (machos) • Peso variando 190 a 420g • A climatação por 15 dias no NCE/UFPE • Alocação aleatória

  16. Métodos • Formação dos grupos • Grupo A1- Ampicilina-Sulbactam 30mg acrescida por 8ml de solução salina a 0,9% com heparina não-fracionada (2500ui de heparina por litro da solução), IP, acompanhamento por 24h após instituição da terapia • Grupo B1 – 8mL da solução salina a 0,9% com heparina não-fracionada, IP.Ampicilina-Sulbactam 30mg IM. Acompanhamento por 24h após instituição da terapia;

  17. Métodos • Formação dos grupos • Grupo A2- Ampicilina-Sulbactam 30mg acrescida por 8ml de solução salina a 0,9% com heparina não-fracionada (2500ui de heparina por litro da solução), IP, acompanhamento cinco dias após instituição da terapia • Grupo B2 – 8mL da solução salina a 0,9% com heparina não-fracionada, IP.Ampicilina-Sulbactam 30mg IM. Acompanhamento por cinco dias após instituição da terapia;

  18. Métodos Preparo Pré-Operatório • Suspensão da dieta • Pesagem • Formação dos grupos

  19. Métodos Anestesia • Ketamina 15mg/kg, associada ao hypnomidate, na dose de 0,3mg/kg, e a atropina, na dose de 0,025mg/kg, aplicados em conjunto, por via intramuscular. • Tricotomia após a anestesia

  20. Técnica cirúrgica: indução da peritonite bacteriana Primeiro momento cirúrgico Métodos

  21. Identificação do segmento íleo-cecal e ligadura

  22. Ligadura e transfixação do cecum, acima da válvula íleo-cecal

  23. Re-operação Segundo momento cirúrgico Métodos

  24. Fluxograma 1. Desenho metodológico da pesquisa Indução da peritonite (Primeiro Momento Cirúrgico) Reoperação após 24h para retirada do fio e instituição da terapêutica proposta ao grupo (Segundo Momento Cirúrgico) Acompanhamento por mais 24 horas (grupos A1 e B1) ou cinco dias (grupos A2 e B2) – Morte dos animais para as mensurações necessárias (Terceiro Momento Cirúrgico)

  25. Métodos Cuidados pós-operatórios • Manutenção dos animais em gaiolas individuais e no fornecimento livre de ração e água, logo à recuperação anestésica; • Avaliação diária da vitalidade e limpeza das gaiolas

  26. Métodos Avaliação dos parâmetros mensuráveis: terceiro momento cirúrgico • Aferição do pH e do bicarbonato venoso no gasômetro do NCE/UFPE • IL-6 mensurada no LIKA • Culturas realizadas no laboratório de Microbiologia do HC/UFPE • Peso, aferido em balança mecânica no NCE.

  27. Métodos Estatística • O nível de significância foi 5% • Análise da Variância, para comparas as médias de peso dos quatro grupos; • Teste“t” de Student, para comparar a variação ponderal e as variáveis bioquímicas (pH, bicarbonato e IL-6); • O Teste de Mann-Whitney, utilizado para comparar o número de colônias de bactérias; • O Teste Exato de Fisher, utilizado para comparar as proporções de hemoculturas positivas .

  28. Resultados Estatísticas descritivas do peso (g) dos animais, noprimeiro momento cirúrgico Estatísticas Descritivas do Peso * Grupos n Média DP Mínimo Median a Máximo p A1 10 346,0 35,3 290 340 400 =0,358 B1 10 331,0 29,2 270 330 380 A2 10 299,0 89,9 190 340 410 B2 10 306,0 84,0 210 315 420 Total 40 320,5 65,9 190 340 420 A1: Morte com um dia de pósoperatório (após o Segundo Momento Cirúrgico) e uso de antibiótico IP; B1: Morte com um dia de pósoperatório (após o Segundo Momento Cirúrgico) e sem uso de antibiótico IP; A2: Morte com cinco dias de pós-operatório (após o Segundo Momento Cirúrgico) e uso de antibiótico IP; B2: Morte com cinco dias de pósoperatório (após o Segundo Momento Cirúrgico) e sem uso de antibiótico I.P.

  29. Resultados Estimação e comparação de médias da variação do peso, IL-6, pH e bicarbonato dos animais mortos no primeiro dia do pós-operatório, nos grupos com e sem antimicrobiano IP Variáveis Grupos Estatísticas 1 n Média Erro padrão IC 5% Variação de peso(g) Com uso de antibiótico IP 10 15,0 5,6 2,3 27,7 Grupo A1 - Sem uso de antibiótico IP 10 23,0 10,3 46,4 0,4 Grupo B1 Total 20 19,0 5,8 6,9 31,1 * ** - - Diferença de médias 11,8 16,7 0,505 8,0 32,7 Com uso de antibiótico IP 10 10,2 1,8 6,2 14,2 IL - 6 Sem uso de antibiótico IP 10 17,6 6,3 3,3 31,9 Grupo A1 Total 20 13,9 3,3 7,0 20,8 Grupo B1 * ** Diferença de médias - 7,4 6,6 - 21,2 6,4 0,274 pH Com uso de antibiótico IP 9 7,36 0,02 7,3 7,4 Grupo A1 Sem uso de antibiótico IP 10 7,43 0,03 7,4 7,5 Grupo B1 Total 19 7,40 0,02 7,4 7,4 * ** Diferença de médias - 0,07 0,04 - 0,2 0,0 0,059 Bicarbonato Com uso de antibiótico IP 9 28,5 0,7 26,9 30,1 Grupo A1 Sem uso de antibiótico IP 10 28,7 1,2 26,0 31,3 Grupo B1 Total 19 28,6 0,7 27,2 30,0 * ** Diferença de médias - 0,2 1,4 - 3,1 2,8 0,910

  30. Resultados Estimação e comparação de médias de variação de peso, IL-6, pH e bicarbonato dos animais mortos no quinto dia do pós-operatório, nos grupos com e sem antimicrobiano IP Variáveis Grupos Estatísticas 1 n Média Erro padrão IC5% Variação de peso Grupo A2 Com uso de antibiótico IP 10 52,0 14,8 18,5 85,5 Grupo B2 Sem uso de antibiótico IP 9 53,3 10,4 29,3 77,3 Total 19 52,6 9,0 33,8 71,5 * ** - - Diferença de médias 18,5 37,7 0,943 1,3 40,4 IL - 6 Grupo A2 Com u so de antibiótico IP 10 10,7 2,2 5,7 15,7 Grupo B2 Sem uso de antibiótico IP 9 19,3 4,1 9,8 28,9 Total 19 14,8 2,4 9,7 19,9 ** * 0,075 Diferença de médias - 8,6 4,5 - 18,2 1,0 pH Grupo A2 Com uso de antibiótico IP 10 7,3 0,02 7,2 7, 3 Grupo B2 Sem uso de antibiótico IP 8 7,3 0,04 7,2 7,4 Total 18 7,3 0,02 7,2 7,3 ** Diferença de médias* 0,0 0,04 - 0,1 0,0 0,293 Bicarbonato Grupo A2 Com uso de antibiótico IP 10 26,3 0,9 24,3 28,2 Grupo B2 Sem uso de antibiót ico IP 8 22,2 1,8 17,9 26,4 Total 18 24,4 1,0 22,3 26,6 ** Diferença de médias* 4,1 1,9 0,1 8,1 0,044 1 IC95%=Intervalo de 95% de confiança; * Com uso de antibiótico  Sem uso de antibiótico; **Valor p (teste t de Student).

  31. Resultados Estatísticas descritivas do número de colônias de bactérias, de acordo com o momento da morte e uso de antimicrobianos IP – Resultados do Teste de MannWhitney, na comparação dos grupos com e sem uso de antimicrobianos IP Momento da morte Antibiótico Estatísticas descritivas (IP) Valor p n Média DP Mínimo Mediana Máximo Primeiro dia do 0,193 pós - operatório Grupo A1 Sim 7 12000 13964 1000 8000 40000 Grupo B1 Não 5 110800 217637 5000 15000 500000 Quinto dia do 0,022 pós - operatório Grupo A2 Sim 6 18167 40097 1000 2000 100000 Grupo B2 Não 5 90000 78102 10000 100000 200000

  32. Resultados Freqüência e percentagem de hemoculturas positivas e negativas nos grupos com e sem uso de antibiótico, de acordo com o momento da morte. Moment o da morte Grupo Hemocultura Total Valor p Positiva Negativa Primeiro dia 1,000 - pós operatório Grupo A1 Com antibiótico IP 7 (70,0%) 3 (30,0%) 10 (100,0%) Grupo B1 Sem antibiótico IP 8 (80,0%) 2 (20,0%) 10 (100,0%) Quinto dia 0,303 - pós operatório Grupo A2 Com antibiótico IP 6 (60,0%) 4 (40,0%) 10 (100,0%) Grupo B2 Sem antibiótico IP 8 (88,9%) 1 (11,1%) 9 (100,0%)

  33. Importância do assunto Contribuição com o método Contribuição do autor Discussão

  34. Conclusões Objetivos Conclusões 1. a utilização da ampicilina com sulbactam não interferiu nas diferenças ponderais entre os grupos estudados (p>0,05) ; (i) a variação ponderal; 2. a utilização da ampicilina com sulbactam conferiu menor nível de acidose metabólica, ao quinto dia de pós-operatório, quando comparado ao controle sem AIP (p<0,05). Não foi possível afirmar menor atividade inflamatória, ao quinto PO, através da aferição da IL-6, pela utilização do AIP (p=0,07); (ii) a melhora metabó- lica e inflamatória ;

  35. Conclusões Conclusões Objetivos (iii) a capacidade de dimi- nuição da população bacte- riana intraperitoneal ; 3. a utilização da ampicilina com sulbactam permitiu a obtenção de melhor controle local da sepse abdominal dos animais em estudo, ao quinto dia de PO, quando comparado ao controle sem AIP (p<0,05); (iv) a capacidade de inibi- ção de crescimento bacteria- no no sangue; 4. a utilização da ampicilina com sulbactam IP, não conferiu caráter protetor de bacteremia, através da avaliação da positivação ou não das hemoculturas (p>0,05);

  36. Considerações finais • A nossa avaliação cumulativa, adquirida com os resultados obtidos nesta obra, reforçam a assertiva de que a não-utilização de antimicrobianos I.P deve ser repensada pelos cirurgiões. A inexistência de estudos clínicos, bem conduzidos, impele a idéia da necessidade do surgimento desses para que mais informações possam ser obtidas. • A experiência adquirida com a utilização de “Antimicrobianos Tópicos” por outras especialidades (cirurgia bariátrica e metabólica, pneumologia, nefrologia, otorrinolaringologia e terapia intensiva), conforme demonstrado na sessão 2 (literatura), nos obriga, como cirurgiões, a ter uma postura no mínimo investigativa, e aberta, às novas informações que nos chegam.

  37. Obrigado!

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