MuDanJiang Medical College The department of pathophysiology

1. 发热 fever MuDanJiang Medical College The department of pathophysiology 2005.3

2. Preoptic anterior hypothalamus,POAH 正常体温调节基本机制示意图 POAH 调定点 (Set Point,SP) 深部温度感受器 外周温度感受器 骨骼肌 外周血管 产热 汗腺 散热 平衡 （蒸发、辐射、对流、传导）

3. 第1节 概述 fever：由于致热原的作用使调定点上移引起调节性体温升高（超过0.50C）。 发热的程度 低 热：体温升高不超过380C 中等热：38.10C~390C 高 热：39.10C~410C 过高热：>410C

4. 过热(hyperthermia):体温调节机构失衡或调节障碍引起的机体被动性体温升高，其程度可超过调定点。过热(hyperthermia):体温调节机构失衡或调节障碍引起的机体被动性体温升高，其程度可超过调定点。 • 散热障碍：先天性汗腺缺乏、中暑 • 产热增多：甲状腺功能亢进 • 体温调节障碍：体温调节中枢损伤

5. 生理性体温升高 • 应激性体温升高 • 运动性体温升高 • 月经前期体温升高

6. 月经前期 生理性 剧烈运动 体温升高 应激 发热 ：调节性体温升高---调定点上移 病理性 过热： 非调节性体温升高----调定点未 移动，而是体温调节障碍 中枢损伤 散热减少：中暑、鱼鳞病 产热增多：甲亢

7. 第2节 病因和发病机制 Etiology and pathogenesis 一.发热激活物(pyrogenic activators)：能激活产EP细胞并使其产生和释放EP的物质。 外致热原 发热激活物（Ep诱导物） 体内产物 exogenous pyrogen

8. （一） exogenous pyrogen： G+菌：葡萄球菌，链球菌，肺炎球菌，白喉杆菌 （代谢产物，全菌体） 1 细菌 G¯菌： 大肠杆菌，伤寒杆菌 （全菌体，胞壁---肽聚糖，脂多糖(LPS)） 分枝杆菌：结核杆菌 bacteria lipopolysaccharide 2 病毒： 流感V、麻疹V （全病毒体，血细胞凝集素） virus 3 真菌：白色念珠菌----全菌体，荚膜多糖，蛋白质

9. 内毒素（endotoxin, ET）是常见的外致热源，分子量大，不易透过血脑屏障，耐高温，干热1600C、2h才能灭活，一般的方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物。反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。 体内注射ET 或 ET与产EP细胞 EP↑ 培养

10. 4 螺旋体：钩端螺旋体----钩体病 （溶血素、细胞毒因子） 回归热螺旋体------回归热 （代谢裂解产物） 梅毒螺旋体 （外毒素） • 疟原虫：进入人体红细胞→破裂后释放 裂殖子和代谢产物 • （疟色素）→发热 （二）体内产物：1 抗原抗体复合物 2 类固醇 激活产Ep细胞 3.尿酸盐结晶、硅酸盐结晶 4.体内组织大量破坏

11. 二.内生致热原 （endogenous pyrogen,EP）： 定义： 由发热激活物激活产EP细胞 产生和释 放的能引起体温升高的物质。 是一组不耐热的具有致热活性的小分子蛋白质

12. （一）对EP的认识过程 • 最初认为入侵的病原微生物及其产物就是致热物质 • Beeson等证实外源性致热原是通过激活白细胞，使后者释放引起发热的急性介质，这些介质被称为白细胞致热原（leukocyte pyrogen , LP） • Atkin等将其命名为内生致热原（ endogenous pyrogen,EP ） • 发现单核细胞和巨噬细胞激活后也能释放EP，EP的命名反映了其多细胞来源，最终取代LP

13. （二）产内生致热原细胞 • 巨噬细胞类：单核细胞、肺泡巨噬细胞等 • 肿瘤细胞类：白血病细胞、肾细胞癌细胞 • 其它：神经胶质细胞、肾小球膜细胞等

14. （三）内生致热原的种类： 1 白细胞介素--1（ interleukin-1 ，IL-1） 单核巨噬细胞合成和释放的一类多肽类物质 分子量17kD的具有致热性 两种亚型：IL-1和IL-1 致热作用强，可被环氧合酶抑制剂阻断 对体温中枢的活动有明显影响 大剂量应用时产生双相热 不耐热，700C 30min失活 反复注射不产生耐受

15. 2.肿瘤坏死因子（ tumor necrosis factor ，TNF） • 巨噬细胞和淋巴细胞等产生的小分子蛋白 • 两种亚型：TNF-和TNF-  • 致热作用较强，也可被环氧化酶抑制剂阻断 • 大剂量应用时产生双相热 • 不耐热，700C 30min失活 • 反复注射不产生耐受

16. 3.干扰素（ interferon ，IFN） • 主要由淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗肿瘤作用 • 具有多种亚型，其中IFN和IFN 与发热有关 • 引起单相热 • 不耐热 • 反复注射产生耐受

17. 4.白细胞介素-6（ interleukin-6 ，IL-6） • 多种细胞都可以产生，具有广泛生物学效应 • 由184个氨基酸组成，分子量21kD • LPS、IL-1、TNF等都能诱导其产生和释放 • 环氧化酶抑制剂可阻断其作用

18. 巨噬细胞炎症蛋白-1（ macrophage inflammatory protein-1，MIP-1） 5.其它 睫状神经营养因子 (ciliary neurotrophic factor) 白细胞介素-8(interleukin-8, IL-8) 内皮素(endothelin)

19. （四）内生致热原的产生和释放 内生致热原的产生和释放的过程： 有3种方式：

20. 第一种方式 （在上皮细胞和内皮细胞） 发热激活物中的脂多糖（LPS） 血清中的LPS结合蛋白（LBP） 可溶性CD14 LPS--sCD14复合物 作用于受体 激活细胞 产生EP

21. 第二种方式： （在单核细胞或巨噬细胞） LPS--LBP--mCD14复合物 激活细胞 第三种方式：直接激活单核巨噬细胞 LPS 跨膜蛋白（ Toll-like receptors , TLR） 信息导入细胞内 激活核转录因子(NF-kB) 启动细胞因子的基因表达 合成内生致热原

22. LBP LPS ? CD14 TLR4 ? ? NF-B pathway MAPK pathways TNF-，IL-1，IL-6，etc LPS激活产EP细胞产生和释放EP的信号转导 Cellular membrane

23. 三体温调节机制 （一）调节中枢： 正调节中枢：POAH视前区下丘脑前部 负调节中枢： MAN中杏仁核 ，VSA腹中膈 （限制体温升高） • （二）致热信号传入中枢的途径 • 血液循环系统的EP进入体温调节中枢可能的途径： • EP直接通过血脑屏障作用于下丘脑温度敏感区 • ③EP通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号

24. M M 毛细血管 POAH 神经元 POAH 神经元 第三脑室 视上隐窝 视神经交叉 ②.通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢 OVLT区 EP

25. （三）发热中枢调节介质 发热时， EP作用于体温调节中枢→产生发热中枢介质→引起调定点的改变 正调节介质 发热中枢介质 负调节介质

26. 1.正调节介质 （1）前列腺素E(prostaglandin E,PGE) 支持依据：PGE注入动物脑室 发热（量效依赖） EP注入脑室 体温升高，脑脊液中PGE EP+下丘脑 组织 合成、释放PGE PGE合成抑制剂有解热作用,同时脑脊液中 PGE也↓ 引起体温升高的潜伏期比EP短。

27. ⑵Na+/Ca2+比值 依据： 动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温↑ 蔗糖溶液 体温不变 Ca2+ 体温↓ 降钙剂EGTA 体温↑ cAMP↑ 预先灌注CaCl2 EGTA的致热 作用↓，cAMP ↓ EP 下丘脑Na+/Ca2+↑ cAMP增加 调定点上移 ⑶cAMP

28. 证明一个因子与一个事件属于因果关系，关键是改变因子的浓度，事件的强度也随之改变。证明一个因子与一个事件属于因果关系，关键是改变因子的浓度，事件的强度也随之改变。 以cAMP与发热的关系为例说明。 发热时，脑脊液中cAMP含量升高。 因果？伴随？

29. 腺苷酸环化酶 磷酸二酯酶 AMP cAMP 5AMP ① 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂--茶碱（theophiline)能 增高脑内cAMP含量的同时，增强EP的发热效应； ②PDE激活剂--尼克酸(nicotinic acid)则有相反的效应； ③给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热，潜伏期教 EP明显为短。 ④.在某些发热激活物、EP及PGE引起的发热时， 脑脊液cAMP明显，且与发热效应呈正相关。  cAMP是EP性发热的中枢介质！

30. (4)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） 分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。 支持依据： ①IL-1、IL-6均能刺激离体或在体下丘脑释放CRH，使动物脑温和结肠温度明显升高 ②CRH单克隆抗体中和CRH 抑制CRH作用 或CRH-R拮抗剂 抑制IL-1β、IL-6等EP性发热 不支持依据：TNFα、IL-1α性发热并不依赖于CRH

31. （5）一氧化氮（nitric oxide,NO） 与发热有关的可能机制： ① 作用于POAH、OVLT，介导发热时的体温上升 ② 刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加 ③ 抑制发热时负调节介质的合成与释放

32. 2.负调节介质 （1）精氨酸加压素（AVP） 下丘脑神经元合成的一种9肽后垂体激素，广泛分 布于中枢神经系统.

33. （2）黑素细胞刺激素（α—MSH）（最强的解热物）（2）黑素细胞刺激素（α—MSH）（最强的解热物） • 依据： • ① 脑室内或静脉内注射α—MSH都有解热作用。 • ② 在EP引起的发热期间，脑室中隔区α—MSH含量升高 • 内源性α—MSH能限制发热的高度和持续时间 • α—MSH解热作用与增强散热有关 • （3）脂皮质蛋白—1(lipocortin-1) • 钙依赖性磷脂结合蛋白，在体内分布广泛，主要存在于脑、肺等器官中。 • 研究表明：①GC发挥解热作用依赖于脑内脂皮质蛋白-1的释放； • ②向大鼠中枢内注射重组的脂皮质蛋白-1，可明显抑制IL-1β、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热。

34. (四) 调节方式 发热激活物 产EP细胞产生EP EP经血液循环到达颅内，POAH，OVLT附近 引起发热介质的释放 作用于相应的神经元 调定点上移 调整产热与散热 调节体温至与调定点相适应的水平

36. 四.发热的时相Development of Fever • 体温上升期(The fervescence period) • 高峰期（稽留期）(The persistent febrile period) • 体温下降期(The defervescence period)

37. 热代谢特点 产热>散热 体温上升期 皮肤苍白、四肢冷厥 “鸡皮” 恶寒 寒战 交感神经兴奋，皮肤血管收缩 交感神经兴奋，竖毛肌收缩 皮肤温度，兴奋皮肤冷觉感受器 骨骼肌不自主、节律、周期性收缩 产热=散热，高水平调节 高峰期 中心体温上移的“调定点” “冷反应”冲动停止，血管扩张 自觉酷热 皮肤干燥、发红 退热期 产热散热 “调定点”回复至正常，中 心体温>“调定点”，散热反应。 出汗、皮肤血管扩张

38. 42 C 37C 高热 持续期 体温下降期 体温正常 体温上升期 发热的时相及热代谢特点 典型的发热过程分为3个阶段。 调定点恢复 调定点上移

39. 第3节 代谢和功能的改变Alterations in Metabolism and Function • 一.物质代谢的改变 (Metabolic alterations ) • 体温升高，物质代谢加快，代谢率增高。 • 原因： • ① . ② • 1 . 糖代谢： • 发热时产热↑→糖分解代谢↑糖原储备↓乳酸↑ • 寒战时肌肉活动量大，需氧量大→糖酵解↑ 乳酸↑

40. 2 . 脂肪分解代谢加强 发热时，糖原储备不足 营养摄入不足 动员脂肪 交感神经兴奋脂解激素分泌 3 . 蛋白质分解 体温升高所致； 主要是骨骼肌蛋白质大量分解，除保证能量需 求 之外，还能保证向肝脏提供大量氨基酸，用于疾病急性期反应蛋白的合成和组织修复等的需要。

41. 4 . 水，盐及维生素代谢 体温上升期：肾血流量↓→尿量↓→Na+Cl-排泄↓ 高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发 　　　　　　　　　　　　　　　　　　 脱水 退热期：尿量恢复、大量出汗↑→Na+　Cl-排泄↑ 长期发热病人，由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强，也可使维生素消耗增多。

42. 二 . 功能变化 ( Functional alterations) 1 . Central nervous system： 神经系统兴奋性↑：烦躁，谵妄，头痛 持续性高热病人神经系统可处于抑制状态：可能与IL-1有关 小儿高热易出现抽搐------热惊厥 （一般见于6月~6岁儿童，可能与小儿CNS发育未成熟有关，兴奋性和抑制性递质不平衡，使惊厥阈值下降有关。）

43. 2.Circulrtory system： ⑴ HR↑*：血温↑刺激窦房结 HR↑ CO↑ 交感肾上腺髓质系统（+） MVO2↑ 对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发心衰 另外，对某些特殊发热病人，体温↑与HR↑并不成比例。 ⑵ Bp： 体温上升期：HR↑、外周血管收缩 Bp↑ 高热期、退热期：外周血管舒张 Bp可轻度↓

44. 3 .Respiratory system： 血温升高→刺激呼吸中枢 呼吸加强 代谢加快 CO2↑ （散热作用） 4 . Digestive system： 交感神经兴奋 副交感神经抑制 消化液↓→食欲差，腹胀，便秘 水分蒸发 因此，发热病人应给予的饮食为：多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物

45. 三.防御功能 • 即有有利的一面，也有不利的一面 • 1 . 抗感染能力： • ⑴杀灭，抑制细菌 ：热，内生致热原→使循环中Fe的水平↓ • ⑵ 免疫细胞功能改变 2 .对肿瘤细胞的影响： 发热→内生致热原 （IL-1，TNF，IFN）：可杀灭抑制 肿瘤细胞 发热→肿瘤细胞对热的耐受性差

46. 3.急性期反应（acute phase response）： 发热对机体防御功能的影响是利弊共存，中等程度的 发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利影响。

47. 第4节 防治原则Principles of Treaments • 一 治疗原发病 Treament of primary affections • 二 发热的一般处理 General treament to fever： • 对于不过高的发热（ ＜40℃）又不伴有其它严重疾病者，可不急于解热。 • 对于一般发热病例，主要应针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况，予以补充足够的营养物质、维生素和水。

48. 三 必须及时处理的病例： • 高热：高于40℃，引起病体不适，包括头痛、意识障碍（神志模糊、幻觉、谵语）、或儿童热惊厥发作。 • 心脏病患者：心肌劳损或心肌梗死病人，发热增加心脏负荷。 • 妊娠期妇女：⑴早期：致畸胎 • ⑵中，晚期 ：诱发心衰 • 解热措施 Antifebrile Treament • ⑴针对传染性和炎症性发热的原因 • 采用抗生素或磺胺类药 • ⑵阻止或抑制EP的生成和分泌 • 糖皮质激素、AVP、α-MSH

49. 小结 掌握:发热,过热,发热激活物,内生致热原; 发热的发病机制; EP,中枢性发热介质的种类; 熟悉:发热的时相(临床表现,机制,热代谢特点) 发热时机体机能代谢变化的规律; 了解:发热的处理原则.

50. Case 患儿，女，2岁。因发热、咽痛3天，惊厥半小时入院。 3天前上午，患儿畏寒，诉“冷”，出现“鸡皮疙瘩”和寒战，皮肤苍白。当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉头痛、喉痛。次日，患儿思睡，偶有恶心、呕吐。入院前0.5h突起惊厥而急送入院。尿少、色深。 PE：T41.4C，P116次/分，R24次/分，BP13.3/8kPa。 疲乏、嗜睡，重病容。面红。口唇干燥，咽部明显充血， 双侧扁桃体肿大（++）。颈软。心率116次/分，律整。 双肺呼吸音粗糙。 实验室检查：WBC17.4109/L（正常4~10 109/L），杆状2%，淋巴16%，酸性2%，分叶80%。CO2CP17.94 mmol/L（正常23~31mmol/L)。 入院后立即物理降温，输液，纠酸及抗生素等治疗。1 h后大量出汗，体温降至38.4 C。住院4天痊愈出院。