2012 年 ASCO 会议 －结直肠癌亮点

1. 2012年ASCO会议 －结直肠癌亮点

2. Bevacizumab (Bev) with or without erlotinib as maintenance therapy, following induction first-line chemotherapy plus Bev, in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC): Efficacy and safety results of the International GERCOR DREAM phase III trial. 化疗联合贝伐单抗一线治疗后，贝伐单抗联合或不联合厄洛替尼维持治疗转移性结直肠癌患者的疗效及安全性结果：来自国际性Ⅲ期研究GERCOR DREAM Christophe Tournigand, MD ,et al. 2012 ASCO Abstract LBA3500

3. 贝伐单抗联合厄洛替尼对SW620结直肠癌异种移植模型的疗效贝伐单抗联合厄洛替尼对SW620结直肠癌异种移植模型的疗效

4. VELOUR 试验设计 诱导化疗（N=700） 注册 mFOLFOX7+贝伐单抗a 贝伐单抗（7.5mg/kg,q3w）+厄洛替尼（150mg/d）直至PD N=222 随机分组 XELOX2+贝伐单抗b 无PD 贝伐单抗（7.5mg/kg,q3w）直至PD N=224 FOLFIRI+贝伐单抗c 入组时间：2007/1/4-2011/10/13 a奥沙利铂 100mg/m2 d1(6周期);5-FU 2.4g/m2 d1-2; FA 400mg/m2 d1;贝伐单抗5mg/kg d1,q2w,6-12周期 b奥沙利铂 100mg/m2 d1(6周期);卡培他滨1.25-1.5g/m2 bid d1-8 ;贝伐单抗5mg/kg d1,q2w,6-12周期 c伊立替康 180mg/m2 d1;5-FU 2.4g/m2 d1-2; FA 400mg/m2 d1;贝伐单抗5mg/kg d1,q2w,12周期

5. 研究终点 主要终点：维持治疗PFS 次要终点：OS、自维持治疗的OS、无化疗间期、缓解率（RECIST标准）、根据KRAS突变状态的生存 标本量： 优效性研究，80％效力，双侧检验α=0.05 Δ中位维持治疗PFS：4.5月（贝伐单抗组）--6.5月（贝伐单抗＋厄洛替尼组） 预计脱落率40％ 计划入组700例患者 评估418例患者 要求发生231个事件

6. 入组标准 组织学证实为结直肠腺癌 可测量或可评估的转移灶 不能手术完整切除 转移灶未接受过化疗或靶向治疗 18－80岁 WHO PS 0-2 碱性磷酸酶<3-5xULN 胆红素<1.5xULN 确诊转移前辅助化疗结束>6个月（如接受奥沙利铂治疗则>2年）

7. 基线特征

8. 维持治疗PFS(自随机开始) 联合组PFS更优

9. PFS（自注册开始，随机分组的患者）

10. 治疗情况

11. 毒性

12. 结论 含贝伐单抗的诱导化疗后继续给予贝伐单抗联合厄洛替尼维持治疗较贝伐单抗单药显著改善维持治疗PFS 贝伐单抗联合厄洛替尼耐受性良好，但腹泻和皮肤毒性明显加重 研究结果显示厄洛替尼可能对转移性结直肠癌有效，并为VEGF和EGFR的双向抑制提供临床理论基础 总生存及KRAS分析仍在进行中

13. Phase III CORRECT trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer (mCRC). Eric Van Cutsem, et,al. 2012 ASCOAbstract No:3502 应用regorafenib治疗转移性结直肠癌的Ⅲ期研究 ：CORRECT

14. Regorafenib(BAY 73-4506),一种口服的,以多种肿瘤通路为作用靶点的多激酶阻滞剂

15. Reforafenib治疗mCRC的临床原理:Ⅰ期试验 CRC患者38例: --用量增加阶段:n=15 reforafenib 量 从60到220mg/日(用三周,停一周) --拓展阶段:n=23 推荐用量160 mg/日(用三周,停一周) 最常见的毒性事件:手足皮肤反应,腹泻,疲劳和声音改变. 27位患者疗效可评价: --疾病控制率(DCR):74% 部分控制 (PR):4%(n=1);病情稳定(SD):70%(n=19) --PFS:中位107天(95%CI,66-161) --增强MRI显示肿瘤血管灌注减少

16. 试验设计 Regorafenib+BSC (N=505) 每日口服160mg, 用三周,停一周 随机分组 标准方案治疗后的mCRC(患者监测,n=1052;随机分组,n=760) 维持治疗直至病情进展或严重毒性反应或患者拒绝 2:1 安慰剂+BSC (n=255) 用三周,停一周 每8周行CT扫描胸腹部评估病情变化 多中心,随机,双盲,安慰剂对照,Ⅲ期 --分层:是否接受过抗VEGF治疗,从确诊到转移的时间,国家和地区 全球性试验:16个国家,114个中心 患者招募时间:2010年5月至2011年3月

17. CORRECT 终点 首要终点:总生存率(OS) 次要终点:PFS,总有效率(ORR),DCR 第三终点:疗效持续时间/SD, 生存质量(QoL),

18. 入组标准 有组织学或细胞学资料的结肠癌或直肠癌 在接受标准方案治疗后,病情在3月内进展,包括: --奥沙利铂,5-fu,伊立替康 --贝伐单抗 --西妥昔单抗或帕尼单抗(KRAS野生型) 根据RECIST标准,可测量病灶或不可测病灶 年龄≥18岁,ECOG PS 0-1,预计生存期≥3个月 骨髓,肝肾功能正常 签字同意参加试验

19. 患者基线特征

20. 肿瘤基线特征

21. 首要终点:OS 与安慰剂组相比,Regorafenib 显著改善OS

22. 次要终点:PFS 与安慰剂组相比,Regorafenib 显著改善PFS

23. 次要终点:总生存率和控制率 与安慰剂组相比, Regorafenib 显著改善DCR

24. OS亚组分析（1）

25. OS亚组分析（2）

26. KRAS亚组分析 Regorafenib 组在KRAS野生型组和KRAS突变亚组都有OS和PFS获益. KRAS突变在本研究中不能作为预后预测因子

27. 10%以上的患者出现药物相关毒性事件 *5级药物相关毒性: regorafenib组1.0% vs 安慰剂组0%

28. 生存质量分析:曲线下时间区域 安慰剂组与Regorafenib 组在生存质量上无显著差异

29. CORRECT试验结果小结 本研究在期中分析达到首要终点 Regorafenib VS 安慰剂 --OS:6.4 vs 5.0个月,HR=0.77,p=0.0052 --PFS:1.9vs1.7 个月,HR=0.49.p<0.000001 --DCR(PR+SD):41% vs14.9%,p<0.000001 亚组分析: --Regorafenib组显示OS和PFS受益 -- Regorafenib疗效与KRAS突变无关 未发现新的毒性反应 －－最常见的与Regorafenib相关的 3级毒性事件是手足皮肤反应，疲劳，腹泻，高血压和皮疹。

30. 结论 Regorafenib是第一种在mCRC中证实有效的口服多激酶阻滞剂. Regorafenib可使经标准方案治疗失败患者的OS和PFS提高. 副作用可控. Regorafenib可作为一种新的标准治疗标准方案失败的mCRC.

31. 在接受过BEV+化疗的mCRC患者疾病进展后持续应用BEV联合化疗:随机Ⅲ期临床试验组内研究结果(TML研究)在接受过BEV+化疗的mCRC患者疾病进展后持续应用BEV联合化疗:随机Ⅲ期临床试验组内研究结果(TML研究) Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV plus CT: Results of a randomized phase III intergroup study (TML study). Dirk Arnold.et.al. 2012ASCO Abstract NO. 3503

32. 背景（1） 贝伐单抗(BEV)联合5-FU为基础的化疗是中晚期结直肠癌标准一线治疗方案.贝伐单抗也能应用于二线治疗. VEGF是早期促肿瘤血管生长因子.在临床前研究中,持续VEGF抑制可使瘤体缩小. 在mCRC患者非随机观察试验(BRiTE,ARIES)中,持续使用BEV+CT治疗组比未持续使用BEV组试验延缓了疾病进展并延长了生存率.

33. 背景（2） 在晚期结直肠癌第一次疾病进展后,应用BEV的有效性和毒性还未在随机临床试验中研究过 TML(ML18147) 是第一个随机Ⅲ期研究,用以评估持续BEV+标准二线化疗方案应用在BEV+一线化疗方案失败后的病情进展的mCRC患者的疗效.

34. ML18147研究设计(Ⅲ期) 标准二线化疗(奥沙利铂或伊立替康为基础)直到病情进展 BEV+标准一线化疗(奥沙利铂或伊立替康为基础) (n=820) PD 随机分组1:1 BEV(2.5mg/kg/wk)+标准二线化疗(奥沙利铂或伊立替康为基础)直到病情进展 首要终点: • 随机OS • PFS • 最佳总反应率 • 毒性 次要终点: 一线化疗(奥沙利铂为基础,伊立替康为基础) 一线PFS(≤9个月,>9个月) 上次使用BEV事件(≤42天,>42天) 基准ECOG PS 评分(0/1,2) 分层因素:

35. 主要入组标准 包括 病理确诊为mCRC的18岁以上患者 ECOG PS评分 0-2 PD(根据RECIST第一版,CT或MRI确定有≥1 可测量病灶),截至试验开始时≤4周 先前接受过BEV+标准一线化疗方案治疗，不包括首发转移灶切除术后患者. 排除 诊断PD时,在最后一次使用BEV后超过3个月 患者在一线治疗中的PFS <3个月 接受一线持续BEV治疗<3个月

36. 患者基线特征（1）

37. 患者基线特征（2）

38. 研究中应用的二线化疗方案

39. 首要终点:OS

40. 次要终点:PFS和最佳总反应率 最佳总反应率:可测量病灶

41. 毒性 治疗时长(至毒性反应出现时间)

42. 3-5级毒性反应(发生率≥2%)

43. BEV引起的不良反应

44. 总结 BEV+标准二线化疗方案,通过BEV+标准一线化疗,显著延长了OS和P 最佳总反应率没有统计学差异;每个治疗组都是低反应率 在出现PD后继续BEV治疗未增加不良反应; 不良反应情况和之前的研究是一致的

45. Effects of prior bevacizumab (B) use on outcomes from the VELOUR study: A phase III study of aflibercept (Afl) and FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) after failure of an oxaliplatin regimen. VELOUR研究中预先应用贝伐单抗的疗效: 伊立替康+阿柏西普方案应用于奥沙利铂治疗失败后转移性结直肠癌患者的Ⅲ期临床试验 Carmen Joseph Allegra ,et al. 2012 ASCO Abstract NO.3505

46. VELOUR 试验设计 阿柏西普 4mg/kg IV 第一天 +伊立替康 每两周一次 随机分组 转移性结直肠癌 病情进展 死亡 安慰剂 IV 第一天 +伊立替康 每两周一次 首要终点： 总生存率 OS 样本大小：危险比＝0.8.90%效力，双边第一类错误 0.05 发生了863例死亡事件时进行了最终的OS分析，（变量的双侧显著性水平为0.0466）

47. VELOUR 入组标准 病理证实的已无法治愈的转移性结直肠癌 可测量病灶或不可测量病灶（RECIST标准） 仅应用过1种包含奥沙利铂的化疗方案 在完成奥沙利铂联合化疗后六个月内复发的患者 同样符合条件

48. VELOUR 研究 整体结果 －阿柏西普+伊立替康联合应用于接受过含奥沙利铂化疗方案的患者，可有显著OS及PFS受益。

49. 患者基线特征

50. 用和未用过贝伐单抗组的OS和PFS比较