有关 PRO 研究课题的讨论

1. 有关PRO研究课题的讨论 刘保延 中国中医科学院 liuby@tcmcec.com 2006—05---20

2. 讨论目的 • 明确目的、统一思想； • 知道要干什么？ • 知道如何干？

3. 讨论主题 一、何谓临床结局？何谓临床结局指标？ 二、如何认识与理解PRO？ 三、研究的基本思路和技术路线？ 二、研究工作的步骤 三、计划安排

4. 何为临床结局(clinic outcome)？ • 临床结局—病人及其看护人员最关心的病情变化；医生临床干预试图要改变的事件（因变量）。 • 临床结局与临床表现的区别 • 临床结局与证候表现的区别

6. 临床结局指标 • 临床流行病学强调临床研究乃以人的整体作为对象，而不是人体的局部，更不是动物。 从临床试验中获取的证据必须具有重要的临床意义。 • 主要的结局指标（Primary outcome）——即病死率、致残率、生存期以及重要临床事件如急性心肌梗塞、脑卒中、猝死、心衰加重、骨折等反映重要临床结局的指标。 • 次要指标（Secondary outcome）——单纯的生物学指标。 次要指标只有在被证实与真正重要临床结局具有相关性、并确定是由于治疗所带来的结果时才有意义，才可作为替代指标（Surrogate outcome）

7. 临床结局指标的选择与应用 • 主要结局指标(Primary Outcome)* 对病人影响最大、病人最关心、最想避免的临床事件–最常见的是死亡，以及其它重要临床事件的发生，如急性心梗、脑卒中、心衰、残疾、失明等。 * 综合评价病人主观感受、功能状态、生存质量—与病人最直接相关、病人最关心的结局指标。

8. 临床结局指标的选择与应用 • 次要结局指标(Secondary Outcome)* 即替代指标Surrogate outcome/Biological markers(MeSH) “一项化验或一种体征，其作用在于替代那些有临床意义的终点，后者直接观测患者的感觉、功能和生存情况”－cJAMA.2000(4):192* 能完全反映干预所引起的主要结局指标的变化，在主要结局指标不可行（时间、经济）的情况下使用的间接指标* 主要是指单纯的生物学指标，包括实验室理化检测和体征发现：血脂、血糖、血压、CD4/CD8等替代指标的应用条件1.必须与真正的临床结局有因果关系2.可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应–既要灵敏，又要特异–第二条更为重要，但现在正在应用的替代指标极少满足* 替代指标效度、信度的证明–严谨的设计–专门的统计学模型

9. 需要十分强调的是：* 使用未经充分验证的、或不适当的替代指标，其结论的临床推广性是非常局限的，在解释其临床有效性和推广应用时必须十分谨慎，否则可能造成非常严重的后果

10. 临床结局及其测量指标 生物学 医生 患者 看护者 死亡 疾病 残疾 不适 不舒 主要指标 （终点指标） 次要指标 （替代指标） 硬指标 软指标 报告者 指 标 结 局

11. 何谓Patient Reported Outcome (PRO)PRO instrument • 基于病人报告的(临床）结局。 • PRO量表通过捕捉与病人健康或状况的感觉或功能相关的某些概念，提供了一种测量治疗效果的手段。（纳入标准-病情轻重、疗效、不良反应） • 这些由PRO量表所测量的概念、事件、行为或感觉有些可以被容易地观察或核查（比如，行走），而有些则不可能被观察到或不易核查，只能通过病人来了解（比如，感觉沮丧）。

12. 使用PROI的原因 （1）一些治疗效果只有病人知道； （2）非常需要了解病人对于一种治疗方法有效性的看法； （3）病人自觉症状评估可能提供有价值的信息，而这些病人反应信息通过临床医生的访谈可能被过滤而丢失了。

13. PRO概念的范围 • 不连续的症状或体征（如疼痛严重程度或发作频率）等状态指标， • 病情一般状态（如，抑郁，心力衰竭，咽痛，哮喘，尿失禁，或类风湿性关节炎） • 对特定症状和病情的影响（如，对功能、活动或感觉） • 关于病情或治疗的感觉（如，病情恶化的焦虑，对于某种状态的恐慌，觉得与他人的差异）

14. PRO概念的性质 • 概括性的（如，生理症状的改善，心理感觉良好，或治疗满意等），或特定的（如，频率、严重度或症状困扰降低等）。 • 一般的（也就是对于身体机能状况的描述，可用于疾病或状态的广泛范围）， • 疾病特定状态的（比如哮喘的特定状态）或者治疗的特定状态（如干扰素或镇静剂等某一类药物的毒性测量等）。

15. 概念框架的研制与量表用途的确定 1）概念框架的建立 • 概念的澄清 • 域体系建立 • 概念操作化 2）PRO量表用途的确定 • 普适、特殊 • 纳入标准 • 治疗效果 • 不良反应 3）被测量人群的确定 • 年龄、性别、疾病人群 概念框架结构图示 条目1 条目2 条目3 域1 总域 条目1 条目2 条目3 域2

16. PRO 量表的研制 1）建立条目池 2）选择数据采集方法 3）选择随访期 4）选择答案 5）病人了解度的评估 6）制定版式、说明书、培训 7）确定条目与域体系的初步分数 8）应答负担与管理负担的评估 9）量表概念框架和终稿的确认

17. 举例 • 中风痉挛性瘫痪患者报告的结局评价量表的研制

18. 研究内容 1 成立研究小组 研究小组由研究者本人、中医临床领域专家、康复科康复医师、统计学人员、临床流行病学和循证医学专家、北京中医药大学临床硕士研究生志愿者等组成

19. 研究内容 明确中风痉挛性瘫痪临床症状 的概念及内涵 查阅教科书及相关最新期刊，分析其定义及文献的记载，初步可知： 肢体活动 中风痉挛性瘫痪临床症状 躯体感觉 本体机能

20. 研究内容 中风痉挛性瘫痪临床症状概念操作化 • 3.1 文献研究 ： • 查阅古代文献 • 检索近代期刊数据库 积累症状名词有：半身不遂、口眼喎斜、语言不利、偏身麻木、不寐、偏沮、拘急、缓纵拖曳等九个名词 概念框架建立与概念操作化一般有两种方法 “自下而上”—从了解患者最感关心的病情变化开始 “自上而下”—先建立域体系，分层建立测量指标

21. 研究内容 访谈对象的确立 访谈人员的确定 访谈人员的培训 访谈内容 您最近有哪些不舒服（或难受）的症状？ 您能具体描述这些症状吗？ 这些症状在什么情况下最重？在什么情况下可以缓解？ 以上症状中您感觉最痛苦（难受）的症状是什么？ 采取自下而上的方式---开放式访谈

22. 研究内容 4 访谈结果

23. 研究内容 访谈结果

24. 研究内容 访谈结果 最痛苦症状排列表：

25. 研究内容 伴随症状频数表

26. 研究内容 研究小组讨论 • 活动不利 • 肩痛、下肢痛、手痛 等 • 僵硬和拘紧 • 二便排出不畅 • 翻身情况

27. 研究内容 分析访谈结果 • 患者年龄、发病时间、受教育程度 • 症状名词规范化 确立中风后痉挛性瘫痪患者报告的症状为：四肢疼痛、麻木、拘挛（僵硬）、身体沉重、颤抖（哆嗦）、无力、四肢肿胀、抽搐、半身汗出、睡眠情况等十个症状

28. 研究内容 确立域体系 躯体感觉 四肢疼痛、麻木、身体沉重、无力、肿胀 • 条目、维度的确立（共十个指标，三个维度） 中风痉挛性瘫痪 患者报告的症状 肢体活动 拘挛、颤抖、抽搐 身体本能 半身汗出、睡眠情况

29. 举例——亚健康基本证候

30. 健康 亚健康 疾病 亚健康 疾病 健康 亚健康概念的理解 • 亚健康的概念模型

31. 亚健康定义与本研究的诊断标准 定义：持续三个月以上反复出现的不适状态或适应能力显著减退，但无明确疾病诊断或有明确诊断但所患疾病与目前状态没有因果关系。 参考标准： 1.持续三个月以上反复出现的不适状态或适应能力显著减退，但能维持正常工作。2.无重大器质性疾病及精神心理疾病。3.尽管有明确非重大器质性疾病或精神心理疾病诊断，但无需用药维持，且与目前不适状态或适应能力的减退无因果联系。

32. 被调查者纳入与排除标准： （一）纳入标准 1.可以排除重大器质性疾病或精神心理疾病者 2.有疾病但可以排除与目前状态有直接关系者 3.年龄35-55岁 4.愿意接受调查 （二）排除标准 1.不符合纳入标准者 2.患有心脑血管、糖尿病、肿瘤等重大疾病 3.患非重大疾病但需用药维持者 4.不愿意合作者

33. 亚健康测量研究的基本思路 亚健康 疾病 健康 感觉 能力 测量 调查人群筛选阶段 体检结果 用药情况 医学经验判断 问卷工具

34. 调查问卷的设计 亚健康 中医基本证候 1、明确主题 概念的界定 调查问卷的形成过程 确定维度与方面 2、概念操作化 发展测量指标 3、建立条目池 初始条目371条 预调查稿202条 4、选择答案 问卷初稿124条 封闭式、5级分类 5 确定问卷类型 自填式（为主） 6、形成初稿 访问式（为辅） 第1次预调查 7、预调查 第2次预调查 α系数、折半信度 8 信度效度检验 内容效度、结构效度 9 问卷形成

35. 域 方面 指标 条目（问题） 自我感受 疲乏 疼痛 局部功能 1.您感觉到疲乏吗？ 10.您感到口苦吗？ 躯体状况 53.你是否感到信心十足？ 57．你有消极感受吗？ 七情 信心 情趣 情绪心态变化 情志状况 睡眠 饮食 二便 31.您对自己的睡眠情况满意吗？ 43.您大便干燥吗？ 生活习惯改变 生活状况 亚 健 康 状 态 不适状态 基本证候 工作能力 生活能力 性能力 66.您有充沛的精力去应付日常生活吗？ 67.最近您的工作效率是否有所下降？ 能力变化 精力状况 能力减退 寒热喜恶 性格 烟酒 体质和嗜好 72.您平素怕冷吗？ 76.您喝酒吗？ 禀赋状况 家庭 居住 经济收入 交通状况 人际关系 重大事件 84.您对自己居住地的条件满意吗？ 86.您的钱够用吗？ 健康影响因素 社会环境状况 概念操作化

36. 亚健康状态问题条目池的研究 头脑风暴法 集体自由讨论 得到371个条目（问题） 专家咨询法 访谈、归纳 缩减为250个条目 预回答 缩减为220个条目 逻辑检验法 分析归纳 缩减为202个条目 第一次预调查 缩减为130个条目 形成初稿 反馈检验 第二次预调查 缩减为124个条目 正式问卷条目

37. 研究思路 • 加强以评价中心为核心的中心工作组工作—评价中心成员、焦博士、针灸临床评价中心成员 • 中心工作组采取“自上而下”的方式概念操作化，建立测量指标；各课题组则“自下而上”； • 中心组以建立CAT系统为目标；各课题组以形成各自的PROI为目标；二者在条目池汇合后，在各自前进。

38. 研究的步骤 • 各课题组成立核心小组—明确要测量的概念、目的、人群等 • 建立概念框架—采取自下而上方式，进行概念操作化； • 建立条目池—参照举例 • 建立量表初稿 • 预调查 • 检验

39. 计划安排 • 6月底各组开始正式启动 • 7月完成概念操作化 • 8月完成条目池与量表初稿 • 9月开始预调查 • 12月形成基本量表 -----具体时间安排根据讨论后定，各课题组应尽快形成详细的实施计划

40. 希望课题组之间 • 充分利用网络工具，加强交流和讨论 • 注意信息共享，好的经验共享 • 加强学习，了解国内外的研究进展

41. 本幻灯所用材料，除了美国FDA有关PRO 的指南草案外，还有《临床流行病学》《循证医学》均为王家良教授主编；安徽医科大学循证医学中心网络资料；还有右边这本临床流行病学；美国NIH 网络内容等。